糖尿病的发病机制

遗传对IDDM和NIDDM发病的 作用

中国糖尿病的遗传度为44％～73.8 ％,NIDDM的遗传度51.2％～73.8％，一 般高于60％,而IDDM为44.4％～53.7％, 低于60％。可见，遗传对IDDM和NIDDM 的发病率都具有重要作用，NIDDM较 IDDM具有更强的遗传倾向。
HLA和IDDM 发病率的关联
糖尿病的发病机制

ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ

糖尿病--由不同病因与发病机理引起体内胰 岛素缺乏或胰岛素作用减低，临床上以糖 代谢异常为主要表现的一组异质性内分泌 代谢疾病的总称。 关于糖尿病的病因尚未十分清楚，但通过 临床流行病学、遗传、免疫、病毒、病理、 内分泌，代谢等多方面综合研究，目前已 知糖尿病的病因与下列六大因素有关。

糖尿病的病因 ： 一、 遗传因素 二、 病毒感染 三、 自身免疫 四、 NIDDM与胰岛素抵抗 五、 六、 胰高血糖素
遗传因素
糖尿病发病具有种族和家族遗传易感性 遗传对IDDM和NIDDM发病的作用 HLA和IDDM 发病率的关联 胰岛素病与糖尿病
糖尿病发病具有种族和家族遗传 易感性：
HLA和IDDM 发病率的关联


1973年Singal 和Blajchman在一小组 IDDM病人中，发现Ｂ15频率升高。1974 年Nerap 除证实了Ｂ15增高外，又发现在 IDDM病人中Ｂ8的频率也增高。 其它学者进一步揭示 HLA-DR3和DR4在 白人中与IDDM相关比Ｂ8和Ｂ15相关更强。

在白人中，DR3与B3；DR4与 B15有连续 不平衡现象。这提示可能存在的两个与 HLA区域连续的IDDM易感基因，一个和 B8─DR3单倍型，另一个和B15 ─DR4单 倍型有连续不平衡而在日本人中B8和 DR3 抗原稀少，DR8频率却增高。
HLA和IDDM 发病率的关联

1980年第八届国际组织相容性专题讨论会 议的研究认为，在白种人中，IDDM与B8； B18 和B15相关联是由于前两者与DR3， 后者与DR4是连锁不平衡之故，因而是继 发关联， 如B8频率的增高系继发于DR3的 增高。因此DR位点的基因比较重要。


在人类第六号染色体的短臂上有一组功能复杂的 基因群，称为主要组织相容性基因复合体 （Major histocompotibilitycomptex;MHC）。 这些基因控制产生细胞模表面抗原在人类称为 HLA抗原。 有三类基因组成，I，2 类基因与移植免疫和免疫 反应调节有关。3 类基因产物是外体系统成份 （Ｃ2，Ｃ4,BF）。


以上事实表明糖尿病具有遗传倾向，但对 其具体遗传学特征多数尚不清楚。目前多 倾向于“多因子── 多基因”遗传理论， 认为大部分糖尿病人是由于染色体上多个 突变基因，于环境相互作用，而发展为糖 尿病类型的结果。 我国各家的研究结果表明，中国糖尿病的 遗传方式以多基因遗传为主，但也有个别 家族可传为单基因遗传。
HLA和IDDM 发病率的关联

另外，发现有ＤＲ4抗原的IDDM 病人易发 生糖尿病性视网膜病变。进一步用限制性 片段长交多态性（RFLP）研究提示HLA-D 位点 b 链基因可传是IDDM的易 感性基因， HLA-DQ与HLA-DR位间的链锁不平衡， 提示HLA- DQ 对HLA比HLA-DQ更重要。 HLA-DQ位点包括DQX 与DQB ，两者分 别决定HLA-DQ 抗原的x链B产物的合成。


流行病学调查研究表明，IDDM和NIDDM 均易发生于有遗传易感性的个体，只是其 启动发病的环境因素不同。 国外报告糖尿病人亲属的糖尿病双亲子女 的调查，糖尿病病率高达25％。孪生兄弟 姐妹双双同患IDDM的机率均为 54％，同 患NIDDM的机率为91％。
糖尿病发病具有种族和家族遗传 易感性
HLA和IDDM 发病率的关联

Todd JA等（1987）报道，DQ57位点的变化与 IDDM的易感性和保护性关系尤为密切，所有与 DQ57ASP（门冬氨酸）者均与IDDM 员相关， 所有与IDDM 员正相关者DQB57位均非门冬氨 本酸。西方人仅10％的IDDM患者的DQB57位 为门冬氨酸杂合子，90％为非门冬氨酸纯合子， 日本人IDDM患者DQB57 全部为非门冬氨酸， 而中国人94％为门冬氨酸，仅6％为非门冬氨酸 纯合子。
HLA和IDDM 发病率的关联


目前报道的还有ＤＷ3、ＤＲＷ3、ＤＲＷ4、Ｄ Ｗ4、Ａ9等对糖尿病有易感性，而Ａ11、Ｂ5、 Ｂ7、ＤＲ2、 ＤＲ5 等抗原则与IDDM 员相关。 据国内及海外中国人群中的研究，在IDDM患者 中，增高的HLA 抗原有13种，其中12种在校正 后有显著性，其中HLA-D最重要，90％以上的 IDDM 病人具有ＤＲ3或ＤＲ4或两者都有。


我国糖尿病患者中阳性家族史者均为6.55 ％，范围在1.47％～14.5％之间。具有糖 尿病阳性家族史的人群中，糖尿病患病率 明显高于阴性家族史者，为后者的3～40 倍。 糖尿病一般亲属的患 病率较一般人群要高 5～21倍，其患病率为2.1％～5.2％。
糖尿病发病具有种族和家族遗传 易感性

据报道，在欧美白种人中IDDM的患病率 明显高于我国，日本和朝鲜，NIDDM 的 发病率也有明显的种族差异，如同是美国 人，白种人的NIDDM患病率为6％～8％， 而美国Pima印度人的NIDDM发病率则为 30％～50％。
HLA和IDDM 发病率的关联

ToddJA等认为DQB的等位基因尤其是B57 氨基酸性质决定对IDDM的易感性，即 DQB57ASP 对 IDDM有保护性。 虽然 HLA-DQ基因比HLA-DR位点的基因更重 要，但HLA-DR位点的基因与IDDM的发生 也具有重要意义。
HLA和IDDM 发病率的关联
遗传对IDDM和NIDDM发病的 作用

糖尿病孪生子发病一致的研究， 对糖尿病遗传倾 向提供了依据，如单卵性孪生子患糖尿病的一致 性为45％～96％, 明显高于双卵性孪生子的3 ％～37％。表明单卵性孪生子的遗传基础完全一 致的， 两双卵性孪生子则有50％是共同的。单卵 性孪生子，在40 岁以前的IDDM病人， 患糖尿 病的一致性只占50％，而40 岁以后发病的 NIDDM病人患病一致性为95％～100％。