高靶向载体给药系统的的分类及其设计原理

高靶向载体给药系统的的分类及其设计原理

葛蔓，全东琴（军事医学科学院,毒物药物研究所,北京,100850）

摘要：目的：综述近年来靶向给药系统的分类及设计原理。方法：查阅了近几年文献，从不同方面阐述靶向制剂的发展。结论：靶向制剂主要是一种载体制剂，这种载体多采用超微粒物由于体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位。TDDS 分类目前也有几种不同角度：按载体的形态和类型；按给药途径的不同；按靶向部位的不同；按靶向源动力不同；按靶向性机理不同等。随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决．

关键词：靶向给药，分类，特性，设计原理

常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用．因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统(Targeted drug delivery system，TDDS)的研究已经成为药剂学研究热点。TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统．药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统。靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，从给药的途径、靶向的专一性及特效性方面均有突破性的进展，靶向制剂发展成指一切具有靶向性的制剂。靶向制剂具有疗效高、药物用量少．毒副作用小等优点．理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用．TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效．成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解．

靶向制剂与普通制剂和缓控释制剂相比，具有以下特点：①靶向性：药物集中于靶区；

②减少用药剂量；③提高疗效；④减少药物的毒副作用。靶向给药系统按靶向机理可分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂及双重、多重靶向制剂；按制剂类型可分类微球、复合型乳剂及脂质体等；按靶区可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、淋巴靶向制剂、骨髓靶向制剂、结肠靶向制剂等，按给药途径可分为口服靶向制剂、注射给药靶向制剂、经皮给药靶向制剂及植入靶向制剂。

1、分类

新的工艺、设备、优秀的载体物质、辅料的诞生及应用，使靶向制剂得以迅速发展，传统的归类方式已无法清晰地分别这些新东西。TDDS分类目前也有几种不同角度：（1）按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等；（2）按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等；（3）按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等；（4）按靶向源动力可以分为主动靶向制剂（TDDS主动寻找靶区）、被动靶向制剂（TDDS被动地被选择摄取到靶区）、前体靶向药物。被动靶向制剂是目前研究较多也是最主要的一类靶向制剂。其中最引人注目的是脂质体（liposome）、毫微胶囊（nanocapules）、毫微粒（nanoparticles）、和微球制剂（miro-spheres）。（5）按靶向性机理可以分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等几类。

1.1 按载体形态和类型分类

1.1.1脂质体(1iposome)

脂质体作为药物载体，具有靶向性是其最大特点。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性5大类型。近年来，国外有人研制出更新类型的脂质体--空间稳定脂质体。它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物。其特点是在血液循环中存在时间更长，故又被称为长循环脂质体。这些S-liposome由于含有亲水基团而能有效地阻止血液中许多不同组分特别是调理素与其结合，从而降低与单核吞噬细胞系统的亲和力，可在循环系统中稳定存在并使半衰期延长，增加肿瘤组织对它的摄取。还由于癌增长部位及感染、炎症部位病变引起毛细血管的通透性增加，含有药物的S-liposome能增加药物在这些部位的聚集量；又由于脂质体药物的缓释直接作用于病变部位，增强了治疗效果。此种增加药物的治疗指数的机制称为“被动靶向”。S-liposome的被动靶向作用已在许多动物模型上进行了研究。如小鼠结肠癌、乳腺癌、淋巴癌以及人类癌症模型等，并验证了其体内靶向作用。如有人用实验表明，阿霉素的S-liposome比游离阿霉素静注后在肿瘤组织中的药物浓度增加了4-16倍。又如，由于人体免疫缺乏病毒引起的卡巴氏瘤，其癌变部位的血管通透性显著增加，S-liposome可将高于正常皮肤5-11倍的阿霉素输送到KS部位，其总体有效率高于80%，而且降低阿霉素的心毒性等毒副作用。另外，近年来日益受到各国药剂学家瞩目的是阳性脂质体，它是由一种中性磷脂和一种或多种阳性成分组成的。其中，中性磷脂起到稳定双层膜和降低阳性成分毒性的作用，同时提供阳性脂质的细胞渗透功能，如胆固醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺以及二油酰磷脂酰乙醇胺等。而阳性成分则是具有不同化学结构的两性分子，多为双链季胺盐表面活性剂，为整个脂质体提供正电荷。正是由于这种性质，它可作为荷负电物质的传递载体，特别适用于蛋白质、多肽、寡核苷酸类物质、脱氧核糖核酸、核糖核酸等。如可以用其介导基因转染，使阳性脂质体与DNA形成复合物，介导与细胞的作用，并将DNA释放到细胞中，实现基因转染，所以在基因治疗方面有独特应用。

脂质体(1iposome)制剂是把药物包裹在双分子脂质膜中，此种磷脂膜与生物膜类似，成为药物的载体。它与细胞膜的亲和力强，使癌细胞摄取增多，提高疗效，增加耐受性。使抗癌药物具有一定的靶向性。因双分子磷脂膜具有亲脂基团及亲水基团，可分别包裹脂溶性药物及水溶性药物。脂质体还可作抗寄生虫药载体，酶的载体，激素载体，以及抗生素载体等。包括温度一敏感脂质体：选用磷脂类的液晶转变温度(Liquid—crystalline phase transition temperature，Tc)高于正常体温几度(如42℃)。在血循环正常体温条件下，脂质体稳定无释药。在肿瘤部位以物理方法(体内深部局部升温可采用微波，射电波及超声波的能量)提高温度，使局部温度接近Tc，脂质体中药物在短期内大量释出。以及pH 敏感的脂质体：病变组织中(肿瘤、转移灶、炎症、感染)、pH较正常组织低、以pKa在4～5的磷脂质组成脂质体膜。脂质体由胞饮进入细胞内，首先溶酶体酶释放，脂质体膜降解而释药。pH敏感脂质体可绕过溶酶体的作用而直接释药。

1.1.2 毫微粒（nanoparticles）

毫微粒亦属微粒制剂，粒径范围为（10-1000nm）的形似胶态分子缔合物，分散于水中带有乳光。毫微粒优于其它微粒制剂之处在于所用材料便于进一步表面修饰，以达到主动靶向目的；成品稳定性好便于加工灭菌，可制成缓释长效的各种剂型如片剂、胶囊剂、栓剂等；可以经不同途径到达体内，对所载药品有更好的保护作用。毫微粒的包封材料多种多样，主要有明胶、白蛋白、聚乳酸、聚氰基丙烯酸烷烃酯等，目前有报道用海藻类物质为材料的。

毫微粒制剂的靶向给药用聚苯乙烯制成的毫微粒制剂，毫微粒的芯子内包裹磁粉(Fe。O1)，如聚戊二醛(MTX)，白蛋白(阿霉素)．PIBCA(dactinomycin，放线菌素)及PMMA(吲哚美辛)，动物试验以3000 gauss的磁铁可有效地靶向给药，浓度增高8倍。对病人用强磁铁