药物的杂质检查

例：二羥丙茶碱的氯化物
供试品+H2O+NaOH 依法 检查
加热30分钟 NaCl，然后
二、硫酸盐检查法
（一）原理 对照法
药物 S2 4 O ： Ba 2 C H C lB l a4 白 SO 色
对K 照 2 S（ 4 O ： c、 V ） Ba 2 C H C lB l a4 白 SO 色
药 F 物 2 e o ： F F 3 3 e e 6S C H N C F S e lC 6 3 红 N
对 F 3 照 c 、 e V 6： S H C C F S lN e 6 C 3 红 N
2. 检查方法 药典附录
除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品， 加水溶解使成25ml，移置50ml纳氏比色管中，加稀 盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成 35m1后， 加30%硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml， 摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照 溶液（取各药品项下规定量的标准铁溶液，置50ml纳 氏比色管中。
例：1）Nacl注射液（海盐、井盐、岩盐或高温精制而 得）原料中含有溴化物、碘化物、硫酸盐、钡盐、钾 盐、镁盐、砷盐和重金属等； 2）解热镇痛药阿司匹林，是由水杨酸乙酰化制得。乙 酰化不完全或贮存过程中水解都可能产生水杨酸； 3）阿片提取吗啡，有可能引入罂粟碱及其他生物碱； 4）从植物中提取盐酸小檗，可能含有药根碱、巴马汀 等其他生物碱。
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等； 例：阿司匹林---水解为水杨酸和醋酸；
阿托品---水解为莨菪醇和消旋莨菪酸； 青霉素---遇碱易水解为青霉酸,受热可进一步分 解为D-青霉胺和青霉醛而使青霉素失效。
易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键
日光、空气、水分
示例二、肾上腺素中酮体的检查
S：0.30g HCl(9 2000) 定容，310nm测得A：0.05，
E1% 1cm
435
c
A E 1%
1cm
0 .0 5 435
0 .0 0 1 1 5 %
1 .1 5 1 0 5 ( g / m l)
L (% )= C V 100 S
1 .1 5 1 0 5 1 0 0 1 0 0 0 .2 0
（三）干扰及排除
若供试品有色，也可用内消色法即倍量法处理。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
例：药物中硫酸盐检查时，所用的标 准对照液是:
A. 标准氯化钡 B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液 D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对
三、铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法 ChP（2019）、USP（29）
1. 原理 对照法 2. FeNH4（SO4）2·12H2O（硫酸铁铵）配制标准铁贮备液
3. 测定条件
（1）用FeNH4（SO4）2·12H2O（硫酸铁铵） 配制标准铁贮备液（加入硫酸防止Fe3+的水解）， 标准铁溶液临用前稀释而成，标准铁溶液10g Fe3+/ml，50ml溶液中含10～50g的Fe3+显色梯度 明显，一般取标准铁溶液1.0～5.0ml 。
（2）反应需在盐酸酸性条件下进行（防水 解 ），且以50ml供试溶液中含稀盐酸4ml为宜。
V L S c
10
10 10
6
10
1 .0
6
1 ml
第二节 一般杂质检查
一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则
（1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对， 刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导 气管长度及孔的大小要一致
（2）对照品与供试品的同步操作
2. 正确的取样及供试品的称量范围 1g不 超过±2%，＞1g不超过±1%
药物 F F3 2ee ： 2 % 0 枸 橼 2 m酸 l 巯 基 醋F酸 2e N 3 H H 2O 巯 基 醋红 酸 色
对照 F3e： 2 % 0 枸 橼 2 m酸 l 巯 基 醋 F酸 2e
N 3 H H 2O 巯 基 醋 红 酸色
2. 反应需在硝酸酸性条件下进行，且以50ml 供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。
（1）加速AgCl浑浊的形成； （2）产生较好的乳浊； （3）避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧 化银沉淀的形成。
3. 试剂：硝酸银
4. 供试液和对照液稀释后，再加硝酸银溶液， 使生成白色浑浊而不是白色沉淀
5. 避光、暗处放置5分钟后比浊，因氯化银 见光易分解。
加巯基醋酸之前加20%枸椽酸溶液2ml，使 与Fe3+生成配离子，以免在氨碱性溶液中 产生Fe(OH)3沉淀。
本法灵敏度较高，但试剂较贵
例1. 中国药典（2019年版）规定铁盐 的检查方法为:
A. 硫氰酸盐法 B. 巯基醋酸法 C. 普鲁士蓝法 D 邻二氮菲法 E. 水杨酸显色法
方法：取一定量被检杂质的标准溶液与一定量供 试品溶液在相同条件下处理，如显色或产生沉淀等， 通过比较反应的结果，来确定杂质含量是否超过限 量（比色或比浊）。
2. 灵敏度法
方法：系指在供试品溶液中加入试剂，在一 定反应条件下，观察有无反应出现，以不出现 反应为合格。
特点：不需对照品
3. 比较法（含量测定法）
3. 正确的比色、比浊方法 4. 检查结果不符合规定或在限度边缘时应对供 试管和对照管各复查二份
一、氯化物检查法
（一）原理 -对照法
药物 C l： Ag3N H O N 3 O Ag 白 C色 l
对N 照 （ ac ： ,C V ） lAg 3 N H N 3O O A白 gC色 l
S V c 100 % L
2 1 10 6 100 % 0.0001 %
2.0g
检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含 重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每
1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？
A. 0.2ml B. 0.4ml C．2ml
D. 1ml
E. 20ml
方法：测定杂质的绝对含量，如测定吸收度、 pH值等。 特点：准确测定杂质的量，不需对照品
*（二）、 杂质限量的计算
杂质限量
允许杂质存在的最大量 供试品量
杂质限 标 量准溶供液 试 标 体品 准 积量 溶液浓度
L(%） LVc10% 0 S
LppmVSc106
P41
示例一、茶苯海明中氯化物的检查：
于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试 液1.0m1，用水稀释使成50m1，摇匀，在暗 处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方 向下观察，比较，即得。
（三）测定条件
1. 标准NaCl溶液 10gCl/ml，50ml溶液中 含50～80g的Cl所显浑浊梯度明显，相当于标 准NaCl溶液5～8ml。
（3）试剂：硫氰酸铵。加过量硫氰酸铵，使 反应向正反应方向进行。
（4）检查Fe2+和Fe3+。
（ 5 ） 铁 盐 检 查 时 ， 加 氧 化 剂 氧 化 Fe2+ 为 Fe3+。加过硫酸铵可氧化Fe2+为Fe3+，同时可 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。
某些药物(如葡萄糖、糊精、碳酸氢钠、硫酸 镁等),检查时加HNO3处理，就不必加过硫酸 铵，但必须加热煮沸除去HNO3 。
四、药物的纯度与化学试剂的纯度
药物的纯度考虑杂质的生理作用，药品只有两 个等级：合格或不合格。
化学试剂有很多等级，如基准试剂、优级纯 （GR）、分析纯（AR）、化学纯（CP）、色谱纯、 光谱纯。
例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂纯度的主要 区别是
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
三、杂质的限量
指在不影响药物的疗效和不发生毒性的前提 下，药物中允许杂质存在的最大量，通常用 百分之几（%）或百万分之几（ppm）来表 示。
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药品合格
药品不合格
（一）、药物的杂质检查法
1. 对照法—限量检查法 （Limit Test） 特点：不需知道杂质的准确含量
S：0.30g
H2O 50ml+NH3 3ml +NH4NO3 6ml +AgNO3 25ml
定容至200ml
加热、过滤
取滤液25ml
对照品：c:10 g/ml,V:1.5ml
L (% )= C V 100 S
1 0 1 0 6 1 .5 1 0 0 0 .3 0 2 5 200
0 .0 4
在药物生产过程中引入杂质的途径为
A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造 成
D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入 的杂质
2. 贮藏过程中产生
由于贮存过程，包装或保管不善，在外界条件（如温度、 湿度、日光、空气和微生物等）的影响下，水解、氧化、 分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 。
例：麻醉乙醚
醛+过氧化物
氧化
二巯基丙醇
二硫化物
同分异构：同质异晶（立体异构、旋光异
构、几何异构—顺反式）
（光照、温度、湿度和酸度的影响）
酸性
例：四环素
差向四环素（毒性高、活性低）
重酒石酸去甲肾上腺素（左旋 ） （血压过低或抗过敏性休克）
温度
右旋体
（效力降低 至原来1/27）
（二）杂质的分类
药物中的杂质按来源分为
（二）检查方法 药典附录
除另有规定外，取各药品项下规定量的供 试品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可 滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液 如不澄清，应滤过；置50ml
纳氏比色管中，加水使成约40m1，摇匀，即得 供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化 钠溶液，置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸 10m1，加水使成40m1，摇匀，即得对照溶液。
0 .6 %
• 检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液 2ml（1g/ml的As）制备标准砷斑，砷 盐限量为0.0001％，应取供试品的量为
•
• A. 0.20g B. 2.0g C．0.020g • D. 1.0g E. 0.10g
已知：c＝1 g/ml＝1×106 g/ml
V＝2ml L＝0.0001%
1. 一般杂质：在多种药物的生产和贮藏过程中容 易引入的杂质
如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、 碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质 其检查方法收载在中国药典的附录中。
2. 特殊杂质：
指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入 的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中 的游离肼、甾体激素中的其他甾体。特殊杂质检 查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。
（6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下观察。
4. 干扰及排除
（1）为了提高灵敏度或供试管与对照管色调不 一致或颜色太浅时，可用正丁醇提取后，分取正 丁醇层比色。
（2）具环状结构的有机药物，需经700～800℃ 炽灼破坏处理后再依法检查。
（3）干扰离子的影响
（二）巯基醋酸法 BP（2019）
对照法
（二）测定条件 1. 标准K2SO4溶液100 g/ml，50ml溶液中含
0.1～0.5mg的所显浑浊梯度明显，相当于标准 K2SO4溶液1～5ml。
2. 反应需在盐酸酸性条件下进行（除去BaCO3 、 Ba3（PO4）2） ，且以50ml供试溶液中含稀盐酸 2ml为宜。
3. 试剂：氯化钡
4. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液， 使生成白色浑浊而不是白色沉淀 5. 比浊方法：同置于黑色背景上自上向下观察。
（2）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查， 可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。
1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。
2）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。 3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀 乙醇或丙酮溶解后进行检查。
4. 有机药物中有机氯杂质的检查，需破坏结 构方可检查 。
（1）加热水解法： 氯代脂烃或氯在环的侧链
6. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 7. 平行操作原则
（四）干扰及排除 1. 若供试品有色，需经处理后方可检查。
（1）内消色法：倍量法，如枸橼酸铁铵（黄色）中 氯化物的检查。
一份+AgNO3 1ml 10mi过n滤滤液 + NaCl标准液 H2O 50ml(对照溶液)
一份+AgNO3 （采用药典方法）