骨桥蛋白与骨质疏松症相关性研究进展_陈思敏
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3 临床相关研究
Altintas 等〔17〕研究发现，OPN 水平在多发性硬 化症患者和健康对照组中存在明显差异，认为 OPN 可能是引起多发性硬化症和骨质疏松症共同的细胞 因子。Chang 等〔6〕经研究发现，在围绝经期女性中， OPN 水平与年龄及 I 型胶原交联 C － 末端肽（ CTX） 水平呈正相关，与体质量、身高、髋部骨密度、T 值等 呈负相关；同时，血清高 OPN 水平（ ＞ 14． 7 ng / ml） 是引起围绝经期 OP 的重要危险因子，与低 OPN 水 平（ ≤14． 7 ng / ml） 相比，发生 OP 的风险高 2． 97 倍。
综上所述，高骨桥蛋白水平是骨质疏松症及骨 折发生发 展 的 重 要 危 险 因 子。可 能 的 机 制 为： （ 1 ） 负性调节 OB 增殖，促使 OB 由活跃的生长状态转向 成熟；（2） 促进 OC 的黏附、迁移并维持其存活，促进 骨吸收；（3） 抑制骨矿沉积。然而，OPN 与 OP 的相 关性及其可能机制的研究仍需进一步深入。
DOI:10.13704/ki.jyyx.2014.04.041
骨桥蛋白（ Osteopontin，OPN） ，又名骨桥素，是一 种带负电的非胶原基质蛋白，在骨组织中可由成骨细 胞（osteoblast，OB）、破骨细胞（ osteoclast，OC）、骨细 胞合成和分泌，参与细胞移动、黏附、增殖、骨重建和 矿化、信号转导等过程。OPN 含有一个精氨酸 － 甘氨 酸 － 天冬氨酸（Arg － Gly － Asp，ＲGD）序列，该序列具 有高 度 保 守 性，与 细 胞 黏 附 相 关。OPN 主 要 通 过 ＲGD 和非 ＲGD 依赖方式分别与整合素受体、CD44 结合，从而发挥不同的功能。生理状态下，骨形成和 骨吸收处于动态平衡；当这种平衡被打破时，就可能 出现骨代 谢 相 关 的 疾 病。骨质疏松症（ Osteoporosis， OP）是多因素介导的复杂疾病，其发病机制目前尚未完 全清楚。近年来多项研究发现，OPN 在骨代谢中有着 不可替代的地位，可能是导致 OP 的一个重要环节。现 从以下 3 方面综述 OPN 与 OP 的相关性。
参考文献：
〔1〕 吴沁民． 骨桥蛋白体外诱导大鼠骨髓基质干细胞向成 骨细胞分化中的作用〔D〕． 山西医科大学，2010．
〔2〕 HUபைடு நூலகம்NG W，CAＲLSEN B，ＲUDKIN G，et al． Osteopontin is a negative regulator of proliferation and differentiation in MC3T3 － E1 preosteoblatic cells〔J〕． Bone，2004，34（5）：799．
〔6〕 CHANG I C，CHIANG T I，YEH K T，et al． Increased serum osteopontin is a risk factor for osteoporosis in menopausal women〔J〕． Osteoporos Int，2010，21（8） ：1401．
摘要： 骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构损坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的
全身性骨病。骨桥蛋白作为一种新的细胞因子和趋化因子，与骨代谢密切相关，敲除该基因的小鼠 能抵抗切除卵巢引起的骨质流失，而高骨桥蛋白水平是引起骨质疏松症及骨折的重要危险因子。
关键词： 骨桥蛋白； 骨质疏松症； 骨代谢
中图分类号：Ｒ681 文献标志码：A 文章编号：1001 － 5248（2014）04 － 0373 － 03
可使 OB 从活跃生长状态向成熟状态转化；另一方面， OPN 能促进 OPG / ＲANKL mＲNA 的表达使 OB 增殖。 1． 2 OPN 与 OC 张波〔4〕提出，OPN 能促进 OC 的 分化和骨吸收功能；抗 OPN 单抗对 OC 的体外黏附 和迁移功能起抑制作用，同时可促进 OC 凋亡，由此 表明 OPN 促进 OC 的骨吸收功能可能与 OPN 促进 OC 的 黏 附、迁 移 和 （ 或） 存 活 功 能 相 关。Tanabe 等〔5〕提出，OPN 可通过一种钙离子 － 活化 T 细胞核 因子通路激活 T 细胞核因子 1 的活性及维持 OC 的 存活，而激活 T 细胞核因子 1 是 OC 分化中重要的 转录因子。此外，OPN 能刺激 OC 表面 CD44 的表 达，而 CD44 可增强 OC 的活性〔6〕。 1． 3 OPN 与骨矿代谢 OPN 在生理性及病理性钙 化组织中均有出现，它能调节骨矿代谢，通过抑制骨 矿形成来促进 OP 的发生。Hunter 等〔7〕在体外实验 中发现，OPN 主要抑制羟磷灰石晶体的生长，从而 抑制羟磷灰石的形成。而 Shapses 等〔8〕认为 OPN 不 仅能抑制骨矿晶体的生长和增殖，而且有募集 OC 的作用。Kitahara 等〔9〕发现，野生型小鼠用甲状旁 腺素（ PTH） 治疗后，长骨骨密度和皮质骨量均无明 显改变，且骨矿沉积受到抑制；而在 OPN 缺失小鼠 中，PTH 能够提高整体骨密度及皮质骨量，促进骨 膜骨形成及骨矿沉积，增加骨矿化结节的形成。
〔3〕 孙 婕，刘 宁． 牛 乳 骨 桥 蛋 白 对 大 鼠 成 骨 细 胞 的 影 响 〔J〕． 营养学报，2009，31（4） ：356．
〔4〕 张波． 骨桥蛋白在骨质疏松中的作用机制研究〔D〕． 第二军医大学，2010．
〔5〕 TANABE N，WHEAL B D，KWON J，et al． Osteopontin signals through calcium and nuclear factor of activated T cells （ NFAT） in osteoclasts： a novel ＲGD － dependent pathway promoting cell survival〔J〕． J Biol Chem，2011， 286（46） ：39871．
2 动物相关研究
2． 1 OPN 基因敲除可抵抗去卵巢引起的骨质疏松 Yoshitake 等〔10〕报道，去卵巢小鼠骨量减少约 60% ， 而 OPN 基因敲除小鼠去卵巢后骨量仅减少约 10% ， 表明 OPN 缺失可抵抗卵巢切除引起的骨吸收的增 加，由此推测对于绝经后骨质疏松症而言，OPN 的
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1 细胞相关研究
1． 1 OPN 与 OB OPN 是 OB 分化的标记物。吴沁 民〔1〕发现，用 0． 2 nmol / L OPN 可使骨髓基质干细胞向 OB 转化，而转化后的 OB 比较成熟。Huang 等〔2〕则提 出，OPN 对小鼠胚胎 OB 的增殖和分化起负性调节作 用。孙婕 等〔3〕通 过 细 胞 水 平 和 分 子 水 平 研 究 认 为， OPN 对 OB 可能存在复杂双重调节机制：一方面，OPN
此外，他们提出血清 OPN 水平可作为绝经后骨质疏 松症的早期诊断指标之一。Chiang 等〔18〕则认为血 清 OPN 水平可作为评估药物治疗 OP 的早期疗效指 标。Tanaka 等〔19〕认为骨钙素 / 脱氧吡淀酶、骨桥蛋 白 / 钙比值 是 皮 质 骨 骨 折 的 重 要 影 响 因 子，骨 中 OPN 及骨钙素水平的降低可促进髋部脆性骨折的 发生。Fodor 等〔20〕把 214 名绝经后女性分为骨质疏 松组、骨量减少组和正常组，经研究后也得出 OPN 水平与骨钙素、ALP、CTX 呈负相关，在骨质疏松组 的水平显著高于其余 2 组，且发现骨质疏松性椎体 骨折患者中 OPN 水平明显高于无椎体骨折患者；提 出绝经后女性高 OPN 水平与低骨密度相关，它在一 定程度上增加了骨质疏松性骨折的发生率。
解放军预防医学杂志 2014 年 8 月 第 32 卷 第 4 期 J Prev Med Chin PLA August 2014 Vol． 32 No． 4
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文献综述
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骨桥蛋白与骨质疏松症相关性研究进展
陈思敏，邓伟民，魏秋实，谭 新，杨 健①*
（ 广州军区广州总医院康复科，广州 510010）
基金项目：国家自然科学基金（ No． 81302994，No． 81273778） ； 总后保健专项科研课题（ No． 13BJZ13） ； 广东省自然科学基金（ No． S2013040014927）
作者简介：陈思敏（1988 － ） ，女，研究生，中医学硕士。从事妇产科 临床工作。 ① 广州军区广州总医院老年病研究所。 * 通信作者
解放军预防医学杂志 2014 年 8 月 第 32 卷 第 4 期 J Prev Med Chin PLA August 2014 Vol． 32 No． 4
存在起了一定的作用。Kavukcuoglu 等〔11〕采用纳米 压痕技术，发现成年及老年正常小鼠骨的力学性能 减退，而 OPN 基因敲除小鼠随着年龄的增长，骨的 力学 性 能 无 明 显 改 变。张 波〔4〕通 过 实 验 证 明 抗 OPN 抗体可有效改善去卵巢诱导的骨质疏松。 2． 2 多种因素可调控 OPN 的转录与表达 PTH 具 有调节与维持血钙水平的作用；当血钙水平降低时， PTH 的分泌增加，OC 的溶骨作用增强，骨中的钙质 进入血液。Kitahara 等〔9〕认为 OPN 是 PTH 在骨中 的一个靶点，在 OB 中，PTH 能够调节 OPN 的表达。 OPN 缺乏能特异性地诱导 PTH 在皮质骨骨膜成骨 中的 活 性。后 来，Ono 等〔12〕提 出，在 成 骨 细 胞 中， OPN 通过调节 PTH 受体信号对 PTH 的活动起负性 调节作用。Nagao 等〔13〕发现异丙肾上腺素诱导的交 感神经兴奋能增加骨和血清中的 OPN 值；在细胞水 平，OPN 可调节 β2 － 肾上腺素能受体 / cAMP 信号 传导系统，促进骨吸收，抑制骨形成，从而介导交感 神经控制骨量。核转录因子（ NF － κB） 是一类重要 的转录激活因子，具有启动基因转录的功能，是 OC 分化所必须的。Ishijima 等〔14〕发现在尾吊诱发的骨 量丢失中，OPN 起着关键作用，在无机械应力情况 下，OPN 基因敲除小鼠不会出现骨量丢失，进一步 研究揭示 OPN 调节机械应力的信号通路位于编码 细胞凋亡相关分子的基因上游区域，可能与 NF － κB 基因的表达相关。Alles 等〔15〕运用 S1627 （ 一种 NF － κB 抑制剂） 进行体外实验发现，它能够通过上 调 OB 特 定 的 mＲNA，如 I 型 胶 原、碱 性 磷 酸 酶 （ ALP） 和 OPN，从而增加 OB 的分化和骨形成；它作 用于去卵巢动物后，OB 相关指标较假手术组呈明 显剂量依赖性升高。雌激素可通过雌激素受体和雌 激素 受 体 相 关 受 体 α 介 导 OPN 的 表 达。Zirngibl 等〔16〕发现雌激素受体相关受体 α 能通过调节 OPN 基因的启动子来调节 OPN 的转录；它在去卵巢骨质 疏松大鼠中失调，间接提示雌激素受体相关受体 α、 OPN 和骨质疏松三者间有联系。
〔7〕 HUNTEＲ G K，HAUSCHKA P V，POOLE A Ｒ，et al． Nucleation and inhibition of hydroxya － patite formation by mineralized tissue proteins〔J〕． Biochem J，1996，317（Pt 1）：59．
〔8〕 SHAPSES S A，CIFUENTES M，SPEVAK L，et al． Osteopontin facilitates bone resorption， decreasing bone mineral crystallinity and content during calcium deficiency〔J〕． Calcif Tissue Int，2003，73（1） ：86．
Altintas 等〔17〕研究发现，OPN 水平在多发性硬 化症患者和健康对照组中存在明显差异，认为 OPN 可能是引起多发性硬化症和骨质疏松症共同的细胞 因子。Chang 等〔6〕经研究发现，在围绝经期女性中， OPN 水平与年龄及 I 型胶原交联 C － 末端肽（ CTX） 水平呈正相关，与体质量、身高、髋部骨密度、T 值等 呈负相关；同时，血清高 OPN 水平（ ＞ 14． 7 ng / ml） 是引起围绝经期 OP 的重要危险因子，与低 OPN 水 平（ ≤14． 7 ng / ml） 相比，发生 OP 的风险高 2． 97 倍。
综上所述，高骨桥蛋白水平是骨质疏松症及骨 折发生发 展 的 重 要 危 险 因 子。可 能 的 机 制 为： （ 1 ） 负性调节 OB 增殖，促使 OB 由活跃的生长状态转向 成熟；（2） 促进 OC 的黏附、迁移并维持其存活，促进 骨吸收；（3） 抑制骨矿沉积。然而，OPN 与 OP 的相 关性及其可能机制的研究仍需进一步深入。
DOI:10.13704/ki.jyyx.2014.04.041
骨桥蛋白（ Osteopontin，OPN） ，又名骨桥素，是一 种带负电的非胶原基质蛋白，在骨组织中可由成骨细 胞（osteoblast，OB）、破骨细胞（ osteoclast，OC）、骨细 胞合成和分泌，参与细胞移动、黏附、增殖、骨重建和 矿化、信号转导等过程。OPN 含有一个精氨酸 － 甘氨 酸 － 天冬氨酸（Arg － Gly － Asp，ＲGD）序列，该序列具 有高 度 保 守 性，与 细 胞 黏 附 相 关。OPN 主 要 通 过 ＲGD 和非 ＲGD 依赖方式分别与整合素受体、CD44 结合，从而发挥不同的功能。生理状态下，骨形成和 骨吸收处于动态平衡；当这种平衡被打破时，就可能 出现骨代 谢 相 关 的 疾 病。骨质疏松症（ Osteoporosis， OP）是多因素介导的复杂疾病，其发病机制目前尚未完 全清楚。近年来多项研究发现，OPN 在骨代谢中有着 不可替代的地位，可能是导致 OP 的一个重要环节。现 从以下 3 方面综述 OPN 与 OP 的相关性。
参考文献：
〔1〕 吴沁民． 骨桥蛋白体外诱导大鼠骨髓基质干细胞向成 骨细胞分化中的作用〔D〕． 山西医科大学，2010．
〔2〕 HUபைடு நூலகம்NG W，CAＲLSEN B，ＲUDKIN G，et al． Osteopontin is a negative regulator of proliferation and differentiation in MC3T3 － E1 preosteoblatic cells〔J〕． Bone，2004，34（5）：799．
〔6〕 CHANG I C，CHIANG T I，YEH K T，et al． Increased serum osteopontin is a risk factor for osteoporosis in menopausal women〔J〕． Osteoporos Int，2010，21（8） ：1401．
摘要： 骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构损坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的
全身性骨病。骨桥蛋白作为一种新的细胞因子和趋化因子，与骨代谢密切相关，敲除该基因的小鼠 能抵抗切除卵巢引起的骨质流失，而高骨桥蛋白水平是引起骨质疏松症及骨折的重要危险因子。
关键词： 骨桥蛋白； 骨质疏松症； 骨代谢
中图分类号：Ｒ681 文献标志码：A 文章编号：1001 － 5248（2014）04 － 0373 － 03
可使 OB 从活跃生长状态向成熟状态转化；另一方面， OPN 能促进 OPG / ＲANKL mＲNA 的表达使 OB 增殖。 1． 2 OPN 与 OC 张波〔4〕提出，OPN 能促进 OC 的 分化和骨吸收功能；抗 OPN 单抗对 OC 的体外黏附 和迁移功能起抑制作用，同时可促进 OC 凋亡，由此 表明 OPN 促进 OC 的骨吸收功能可能与 OPN 促进 OC 的 黏 附、迁 移 和 （ 或） 存 活 功 能 相 关。Tanabe 等〔5〕提出，OPN 可通过一种钙离子 － 活化 T 细胞核 因子通路激活 T 细胞核因子 1 的活性及维持 OC 的 存活，而激活 T 细胞核因子 1 是 OC 分化中重要的 转录因子。此外，OPN 能刺激 OC 表面 CD44 的表 达，而 CD44 可增强 OC 的活性〔6〕。 1． 3 OPN 与骨矿代谢 OPN 在生理性及病理性钙 化组织中均有出现，它能调节骨矿代谢，通过抑制骨 矿形成来促进 OP 的发生。Hunter 等〔7〕在体外实验 中发现，OPN 主要抑制羟磷灰石晶体的生长，从而 抑制羟磷灰石的形成。而 Shapses 等〔8〕认为 OPN 不 仅能抑制骨矿晶体的生长和增殖，而且有募集 OC 的作用。Kitahara 等〔9〕发现，野生型小鼠用甲状旁 腺素（ PTH） 治疗后，长骨骨密度和皮质骨量均无明 显改变，且骨矿沉积受到抑制；而在 OPN 缺失小鼠 中，PTH 能够提高整体骨密度及皮质骨量，促进骨 膜骨形成及骨矿沉积，增加骨矿化结节的形成。
〔3〕 孙 婕，刘 宁． 牛 乳 骨 桥 蛋 白 对 大 鼠 成 骨 细 胞 的 影 响 〔J〕． 营养学报，2009，31（4） ：356．
〔4〕 张波． 骨桥蛋白在骨质疏松中的作用机制研究〔D〕． 第二军医大学，2010．
〔5〕 TANABE N，WHEAL B D，KWON J，et al． Osteopontin signals through calcium and nuclear factor of activated T cells （ NFAT） in osteoclasts： a novel ＲGD － dependent pathway promoting cell survival〔J〕． J Biol Chem，2011， 286（46） ：39871．
2 动物相关研究
2． 1 OPN 基因敲除可抵抗去卵巢引起的骨质疏松 Yoshitake 等〔10〕报道，去卵巢小鼠骨量减少约 60% ， 而 OPN 基因敲除小鼠去卵巢后骨量仅减少约 10% ， 表明 OPN 缺失可抵抗卵巢切除引起的骨吸收的增 加，由此推测对于绝经后骨质疏松症而言，OPN 的
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1 细胞相关研究
1． 1 OPN 与 OB OPN 是 OB 分化的标记物。吴沁 民〔1〕发现，用 0． 2 nmol / L OPN 可使骨髓基质干细胞向 OB 转化，而转化后的 OB 比较成熟。Huang 等〔2〕则提 出，OPN 对小鼠胚胎 OB 的增殖和分化起负性调节作 用。孙婕 等〔3〕通 过 细 胞 水 平 和 分 子 水 平 研 究 认 为， OPN 对 OB 可能存在复杂双重调节机制：一方面，OPN
此外，他们提出血清 OPN 水平可作为绝经后骨质疏 松症的早期诊断指标之一。Chiang 等〔18〕则认为血 清 OPN 水平可作为评估药物治疗 OP 的早期疗效指 标。Tanaka 等〔19〕认为骨钙素 / 脱氧吡淀酶、骨桥蛋 白 / 钙比值 是 皮 质 骨 骨 折 的 重 要 影 响 因 子，骨 中 OPN 及骨钙素水平的降低可促进髋部脆性骨折的 发生。Fodor 等〔20〕把 214 名绝经后女性分为骨质疏 松组、骨量减少组和正常组，经研究后也得出 OPN 水平与骨钙素、ALP、CTX 呈负相关，在骨质疏松组 的水平显著高于其余 2 组，且发现骨质疏松性椎体 骨折患者中 OPN 水平明显高于无椎体骨折患者；提 出绝经后女性高 OPN 水平与低骨密度相关，它在一 定程度上增加了骨质疏松性骨折的发生率。
解放军预防医学杂志 2014 年 8 月 第 32 卷 第 4 期 J Prev Med Chin PLA August 2014 Vol． 32 No． 4
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骨桥蛋白与骨质疏松症相关性研究进展
陈思敏，邓伟民，魏秋实，谭 新，杨 健①*
（ 广州军区广州总医院康复科，广州 510010）
基金项目：国家自然科学基金（ No． 81302994，No． 81273778） ； 总后保健专项科研课题（ No． 13BJZ13） ； 广东省自然科学基金（ No． S2013040014927）
作者简介：陈思敏（1988 － ） ，女，研究生，中医学硕士。从事妇产科 临床工作。 ① 广州军区广州总医院老年病研究所。 * 通信作者
解放军预防医学杂志 2014 年 8 月 第 32 卷 第 4 期 J Prev Med Chin PLA August 2014 Vol． 32 No． 4
存在起了一定的作用。Kavukcuoglu 等〔11〕采用纳米 压痕技术，发现成年及老年正常小鼠骨的力学性能 减退，而 OPN 基因敲除小鼠随着年龄的增长，骨的 力学 性 能 无 明 显 改 变。张 波〔4〕通 过 实 验 证 明 抗 OPN 抗体可有效改善去卵巢诱导的骨质疏松。 2． 2 多种因素可调控 OPN 的转录与表达 PTH 具 有调节与维持血钙水平的作用；当血钙水平降低时， PTH 的分泌增加，OC 的溶骨作用增强，骨中的钙质 进入血液。Kitahara 等〔9〕认为 OPN 是 PTH 在骨中 的一个靶点，在 OB 中，PTH 能够调节 OPN 的表达。 OPN 缺乏能特异性地诱导 PTH 在皮质骨骨膜成骨 中的 活 性。后 来，Ono 等〔12〕提 出，在 成 骨 细 胞 中， OPN 通过调节 PTH 受体信号对 PTH 的活动起负性 调节作用。Nagao 等〔13〕发现异丙肾上腺素诱导的交 感神经兴奋能增加骨和血清中的 OPN 值；在细胞水 平，OPN 可调节 β2 － 肾上腺素能受体 / cAMP 信号 传导系统，促进骨吸收，抑制骨形成，从而介导交感 神经控制骨量。核转录因子（ NF － κB） 是一类重要 的转录激活因子，具有启动基因转录的功能，是 OC 分化所必须的。Ishijima 等〔14〕发现在尾吊诱发的骨 量丢失中，OPN 起着关键作用，在无机械应力情况 下，OPN 基因敲除小鼠不会出现骨量丢失，进一步 研究揭示 OPN 调节机械应力的信号通路位于编码 细胞凋亡相关分子的基因上游区域，可能与 NF － κB 基因的表达相关。Alles 等〔15〕运用 S1627 （ 一种 NF － κB 抑制剂） 进行体外实验发现，它能够通过上 调 OB 特 定 的 mＲNA，如 I 型 胶 原、碱 性 磷 酸 酶 （ ALP） 和 OPN，从而增加 OB 的分化和骨形成；它作 用于去卵巢动物后，OB 相关指标较假手术组呈明 显剂量依赖性升高。雌激素可通过雌激素受体和雌 激素 受 体 相 关 受 体 α 介 导 OPN 的 表 达。Zirngibl 等〔16〕发现雌激素受体相关受体 α 能通过调节 OPN 基因的启动子来调节 OPN 的转录；它在去卵巢骨质 疏松大鼠中失调，间接提示雌激素受体相关受体 α、 OPN 和骨质疏松三者间有联系。
〔7〕 HUNTEＲ G K，HAUSCHKA P V，POOLE A Ｒ，et al． Nucleation and inhibition of hydroxya － patite formation by mineralized tissue proteins〔J〕． Biochem J，1996，317（Pt 1）：59．
〔8〕 SHAPSES S A，CIFUENTES M，SPEVAK L，et al． Osteopontin facilitates bone resorption， decreasing bone mineral crystallinity and content during calcium deficiency〔J〕． Calcif Tissue Int，2003，73（1） ：86．