肾小管上皮_间充质转化的研究现状_李旭艳

上皮-间充质转化（e p i t h e l i a l - m e s e n c h y m a l transition, EMT ）在胚胎发育、伤口愈合、组织再生、器官纤维化和肿瘤转移过程中发挥关键作用[1-2]。

很多证据表明，EMT 是肾小管间质纤维化（tubular interstitial fibrosis ，TIF ）的关键发病机制之一，借此肾小管上皮细胞从形态及功能上向肌纤维母细胞转化[3]。

因此，肾脏中EMT 作为治疗靶目标之一是目前研究的热点[4]，全面了解EMT 的发生机制及在TIF 的作用，有利于临床提出有效的干预措施。

本文综述了肾小管EMT 的研究现状，旨在加深对EMT 分子机制及EMT 在TIF 中作用的认识，从而为TIF 治疗措施的研究提供理论支持。

一、 EMT 概述
1. EMT 的定义：EMT 是指上皮细胞从形态和功能上转变为间充质细胞的过程。

主要表现为：（1）细胞形态由典型的立方形转变为长梭形；（2）细胞上皮标志物如E
肾小管上皮-间充质转化的研究现状
李旭艳　谢院生　陈香美
【摘要】　肾小管间质纤维化（TIF ）几乎是所有慢性肾脏病进展至终末期肾病（ESRD ）的最终共同通路，肾小管上皮-间充质转化（EMT ）是TIF 的关键发病机制，成为目前肾脏领域研究的热点。

本文旨在综述肾小管EMT 的研究现状，总结目前肾小管EMT 研究存在的问题及展望，为今后肾小管EMT 的研究以及TIF 的治疗提供新的思路。

【关键词】　肾小管；　上皮-间充质转化；　肾小管间质纤维化
Research status of tubular epithelial-mesenchymal transition LI Xu-yan, XIE Yuan-sheng, CHEN Xiang-mei. Department of Nephrology, Kidney Institute of Chinese People’s Liberation Army, State Key Laboratory of Kidney Disease, Chinese People’s Liberation Army General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: XIE Yuan-sheng, Email: xieyuansn@
【Abstract 】　Renal tubular interstitial fi brosis (TIF) is the fi nal common pathway of a wide variety of chronic kidney diseases that eventually lead to end-stage renal disease (ESRD). Growing evidence has implicated tubular epithelial-mesenchymal transition (EMT) as a major pathway leading to TIF in diseased kidneys. Therefore, EMT has become the focus of research in kidney diseases. The purpose of this study is to review the status of renal tubular EMT. It also summarizes the remaining problems and prospects for future research to provide new clues for the study of tubular EMT as well as the treatment of TIF.
【Key words 】　Renal tubule;　Epithelial-mesenchymal transition;　Renal tubular interstitial fi brosis
钙粘蛋白和扣带蛋白等的表达丢失，细胞表达间充质标志物如α-平滑肌肌动蛋白、波形蛋白和成纤维细胞特异性蛋白1等；（3）细胞获得迁移能力，可通过基底膜向间质内迁移，同时细胞外基质合成增加[1-3,5]。

EMT 在胚胎发育、伤口愈合、组织再生、器官纤维化和肿瘤转移过程中均发挥关键作用[1-2]。

2. EMT 的分型：根据EMT 的作用及表达的生物标志物不同，将其分为3种亚型[6-7]：1型EMT 在胚胎发育过程中发生，如胚胎着床、原肠胚形成及神经嵴细胞的迁移等，是指原始上皮细胞转化为原始间充质细胞，参与中胚层的构成；2型EMT 是指第二级上皮细胞转化为成纤维细胞或肌成纤维细胞，参与器官、组织的再生及纤维化过程；3型EMT 与肿瘤进展及转移相关，如上皮类癌细胞转化为易于转移及侵袭的肿瘤细胞，随血液或淋巴转移至远处，形成转移灶[1,6]。

因此，1型EMT 产生的是原始间充质细胞，这些间充质细胞可发生MET 而转化为第二级上皮细胞，参与器官的发育；2型EMT 产生的是成纤维细胞或肌成纤维细胞，是机体对炎症、损伤等不利刺激做出的一种适应性反应，参与组织的修复与再生，但如果损伤持续存在，则最终导致器官损伤、组织纤维化；3型EMT 产生的是具有迁移、侵袭能力的肿
・综述・
DOI ：10．3877/cma ．j ．issn ．2095-3216．2013．02．010
基金项目：国家重大科学研究计划项目（2011CB944004）；国家自然科学基金面上项目（30971377）
作者单位：100853 北京，解放军总医院肾脏病科 全军肾脏病研究所 肾脏疾病国家重点实验室
通讯作者：谢院生，Email ：xieyuansn@
瘤细胞，可随血液或淋巴形成转移灶。

3. EMT的生物标志物：EMT从启动到完成的整个过程涉及多种分子变化，包括转录因子的活化、特异性细胞表面蛋白的表达、细胞骨架蛋白的重建与表达、细胞外基质成分的改变，以及特异性microRNA表达的变化等等。

在许多情况下，这些相关因子也常常作为EMT的生物标志物[6]。

至今已经发现多种EMT生物标志物，主要分为两大类：获得的标志物和丢失的标志物。

这些标志物既具有特异性，可用于界定某一种EMT类型，同时在三种EMT亚型之间又相互重叠。

EMT过程中常获得的标志物主要包括：（1）细胞表面蛋白成分，如N-钙粘蛋白（N-cadherin）和OB-钙粘蛋白（OB-cadherin，3型EMT标志物）等；（2）细胞骨架成分，如成纤维细胞特异性蛋白1（fi broblast specifi c protein 1，FSP1）、α-平滑肌肌动蛋白（alpha-sooth muscle actin, α-SMA, 2型和3型EMT标志物）和波形蛋白（Vimentin, 1型和2型EMT标志物）等；（3）细胞外基质成分，如纤维连接蛋白（Fibronectin）等；（4）转录因子，如Snail1、Snail2、ZEB1和Twist等；（5）microRNA，如miR10b （2型EMT标志物）和miR-21（2型和3型EMT标志物）等。

E M T过程中常丢失的标志物主要包括：（1）细胞表面蛋白成分，如E钙粘蛋白（E-cadherin）和扣带蛋白（ZO-1）等；（2）细胞骨架成分，如细胞角蛋白（Cytokeratin）等；（3）microRNA，如miR-200家族等。

在EMT过程中细胞的运动以及细胞骨架的形态改变是很难检测的，这时EMT生物标志物的变化能够代表细胞的这种表型的转化。

4. EMT的调控因素：在EMT的不同阶段多种因子发挥调控作用，包括生长因子、细胞因子、蛋白酶类以及多种环境应激，如缺氧、高糖、活性氧成分及糖基化终产物等[8]。

这些因子主要分为两类：促EMT因子与抑制EMT因子。

促EMT因子主要有：（1）细胞因子类，如白介素1（IL-1）和制瘤素M（oncostatin M）；（2）生长因子类，如转化生长因子β（transforming growth factor β, TGF-β）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor, CTGF）；（3）蛋白酶类，如基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2, MMP-2）、组织型纤溶酶原激活物、纤溶酶；（4）环境应激，如缺氧、活性氧成分、糖基化终产物；（5）肾素-血管紧张素系统，如血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ）。

其中，TGF-β是EMT的主要诱导因子[9]。

抑制EMT因子主要包括：（1）生长因子类，如肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）、骨形成蛋白7（bone morphogenetic protein-7, BMP-7）；（2）核受体激动剂，如vitamin D；（3）肾素-血管紧张素系统抑制剂，如血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡ receptor blocker, ARB）；（4）其他如雷帕霉素等。

其中，BMP-7是TGF-β的生理性拮抗剂，可逆转TGF-β诱导的EMT[10]。

最近，越来越多的研究认为多种miRNA也参与EMT的调控[11-14]。

miR-200家族是正常上皮表型的保护性因子，研究证实在TGF-β诱导的EMT中，所有五种miR-200家族成员（miR-200a/b/c, miR-141, miR-429）的表达显著下调[11,15-16]。

TGF-β可诱导miR-192的表达上调，同时在链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）诱导的糖尿病模型中也发现了miR-192的表达上调，从而抑制了ZEB2的转录，增加了胶原蛋白的表达[17]。

相反，Krupa 等[18]的研究显示，TGF-β可减少miR-192的表达，并与TIF的进展有关。

Liu等[19]的研究发现，在TIF的体内模型中，miR-29的表达下调，同时，体外实验证实TGF-β可降低miR-29家族的表达。

miR-302和miR-307以多种EMT调控因子的mRNA为靶点，如TGFβRII，Smad2，ZEB1，小GTP酶RhoC以及细胞外蛋白纤维连接蛋白-1等[20-21]。

研究表明，新型miRNA—miR-506可抑制TGF-β诱导的人类乳腺癌细胞系（MDA-MB-231）EMT，并可抑制癌细胞的黏附、迁移与侵袭[22]。

在某些情况下，这些miRNA分子可能成为TGF-β1诱导的EMT以及TIF有效的治疗靶点。

阐明参与纤维化以及其他疾病的miRNA的相关调控通路，以及这些miRNA在三种EMT 中确切作用是一个值得不断研究的领域。

5. 参与EMT的信号通路：多个细胞内信号传导通路在EMT中发挥调控作用，这些信号通路相互联系，并在某一水平相互整合，形成一个复杂的调控网络，共同调控着EMT相关的转录因子与信号分子。

在肾小管EMT中主要有三条信号通路：TGF-β/Smad信号通路，integrin/ILK信号通路，Wnt/β-catenin信号通路[8]。

其中，TGF-β1及其下游Smad依赖性信号通路是激发EMT的主要通路[23]。

这三条通路汇聚于β-catenin的活化，继而激活EMT的转录程序，由此可见，从某种程度上讲β-catenin充当一个控制开关的作用，能够整合多种通路传入的信号调控EMT。

多种β-catenin的靶基因如snail、Twist、LEF1以及Jaggad1等，都是EMT的关键调控因子与介导因子[24]。

二、EMT在TIF中的作用
TIF几乎是所有慢性肾脏病进展至ESRD的共同途径[25]。

TIF的组织病理学特点是肾间质细胞外基质沉积、炎细胞浸润、成纤维细胞或肌成纤维细胞积聚[26]。

其中，细胞外基质的过度沉积是TIF最显著的特点。

病理状态下，活化的成纤维细胞或肌成纤维细胞是产生细
胞外基质的主要效应细胞[27]。

TIF的发病机制复杂，越来越多的证据表明，肾小管EMT是TIF的关键发病机制，借此肾小管上皮细胞向成纤维或肌成纤维细胞转化[4,8]。

主要证据有：（1）多项研究证实，在TGFβ-1及其它炎症因子刺激下，体外培养的原代肾小管上皮细胞或细胞系可发生表型转化。

表现为细胞失去上皮标志物，如E-Cadherin、ZO-1，获得间充质细胞标志物如α-SMA、FSP1、Fibronectin等，同时细胞形态转变为成纤维细胞样，且迁移能力增强[8,28]；（2）多种慢性肾脏病动物模型及人类肾穿刺组织的研究发现，在多种进展性肾病组织中肾小管上皮细胞表达间充质标志物如Vimentin或FSP1等，从体内方面支持了EMT在TIF中的作用[24]；（3）早期的细胞谱系追踪实验在基因标记的上皮细胞中检测到了间充质细胞标志物[29]；（4）新的研究结果表明，抑制EMT的一些治疗方法可能会减轻肾脏的纤维化[30]，抗纤维化干预措施对EMT有一定的抑制作用[10,31]。

然而，最近新的细胞谱系追踪实验对这一观点提出了挑战，不支持EMT在体内TIF的作用[32-34]，即EMT在TIF中的作用仍然存在争议。

对EMT在TIF 中的作用形成不同观点的原因在于：（1）定义EMT的标准不同；（2）用于研究EMT的疾病类型或动物模型不同；（3）检测EMT的方法不同[35]。

三、用于肾小管EMT研究的实验模型
基于不同原因，多种体内和体外模型被用于肾小管EMT的研究中，包括纤维化动物模型、人类慢性肾脏病肾活检组织以及多种细胞及细胞系。

1. 用于肾小管EMT研究的体内模型：用于EMT研究的纤维化动物模型包括：梗阻性肾病[27]、糖尿病肾病[36]、5/6肾切除[37]、中毒性肾病[10]、慢性同种异体移植性肾病[38]等。

在小鼠抗肾小球基底膜肾病模型中，以FSP1为标志物首次证实了TIF中EMT的存在[39]；随后利用大鼠5/6肾切除模型为EMT提供了形态学及表型证据[40]。

此外，利用慢性肾脏病患者肾活检组织进行的研究表明，在多种进展性肾病中，肾小管上皮细胞可表达间充质细胞标志物，如FSP1和Vimentin。

例如，对来源于多种不同肾脏病患者肾活检组织[41]、糖尿病肾病[42]、狼疮性肾炎[43]、IgA肾病[44]、同种异体移植性肾病[45]等的研究发现，这些组织中都存在着不同程度的EMT，更重要的是，研究证实发生EMT的肾小管上皮细胞数量与血清肌酐水平及肾间质损伤程度有关。

但遗憾的是EMT的体内研究模型主要集中于小鼠和大鼠，尚未见以与人类肾脏结构及功能十分相似的猪为研究对象的证据。

2. 用于肾小管EMT研究的体外模型：在体外多种细胞或细胞系用于EMT的研究。

20世纪80年代初期，
Greenburg和Hay[46]在胚胎发育环境下首次阐明了EMT 的体外证据。

随后的体外研究中选择了多种肾小管上皮细胞或细胞系，包括MDCK细胞[47]、人类近端肾小管上皮细胞系（HK2）[48]、原代人近端肾小管上皮细胞（RPTECs）[49]、猪肾小管上皮细胞系（LLC-PK1细胞）[50-53]等。

猪近端小管上皮细胞系（L L C-P K1）来源于Hampshire猪，被认为是研究TGF-β诱导的EMT较好的细胞模型[54]。

Larisa等[50]利用LLC-PK1细胞培养模型证实，强心类固醇海蟾蜍毒素（cardiotonic steroids marinobufagenin, MBG）可能是诱导EMT的一个重要因子，慢性肾衰竭患者MBG水平升高，这可能会促进肾脏纤维化的进展。

Docherty等[51]利用LLC-PK1细胞和大鼠单侧输尿管梗阻模型研究E-cadherin在梗阻性肾病中的表达情况发现，在低渗透压刺激下，细胞E-cadherin mRNA及蛋白质水平升高，且并未被TGF-β所阻断；在梗阻侧肾脏，E-cadherin mRNA及蛋白质水平也升高，因此，他们对单侧输尿管梗阻模型中将E-cadherin作为EMT生物标志物的作用提出了质疑。

Rajasekaran等[52]利用TGF-β1诱导LLC-PK1细胞发生EMT，证实Na,K-ATP酶是TGF-β1信号通路的一个靶分子。

Sebe等[53]以LLC-PK1细胞为模型，发现在细胞接触依赖的EMT 过程中，Cdc42是α-SMA启动子的一个重要调节因子。

LLC-PK1细胞在完整的融合单层情况下，对TGF-β1诱导的EMT具有抵抗性，只有细胞与细胞之间的接触被多种实验条件阻断，如低的细胞密度，才能被TGF-β1诱导而发生EMT。

四、小结与展望
EMT在胚胎发育、组织损伤修复与纤维化及肿瘤转移的过程中起着重要的作用。

肾小管上皮细胞在应激或损伤情况下可发生表型转化，转变为产生细胞外基质的成纤维细胞或肌成纤维细胞，参与肾脏纤维化，这一观点正在日益受到人们的关注。

多种体内和体外研究EMT在TIF中的作用，取得了一些进展，为抗纤维化治疗提供了潜在的治疗靶点。

但是，这一问题仍存在争议，围绕这一问题的研究仍将继续。

近些年，猪肾小管上皮细胞LLC-PK1在EMT研究中的应用逐渐增多，但主要集中在体外实验，目前尚未发现以猪为对象的EMT 的体内研究证据，鉴于猪肾与人肾在形态、大小、结构和功能上的相似性，利用猪为研究对象研究EMT及其干预措施可望越来越兴旺。

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（本文编辑：陈瑛　谢院生）
李旭艳, 谢院生, 陈香美. 肾小管上皮-间充质转化的研究现状[J/CD]. 中华肾病研究电子杂志, 2013, 2(2): 98-102.。