Hallmarks of Cancer中文版.新一代癌症的标志

新一代癌症的标志

1洛桑联邦理工学院瑞士实验癌症研究所：道格拉斯·哈纳汉（Douglas Hanahan ）1，2，*，罗伯特·温伯

格（Rober Weinberg）3，*（瑞士洛桑CH-1015）

2加州大学生物化学与生物物理学院（美国旧金山CA 94158，）

3路德维希/麻省理工学院分子肿瘤学中心怀特黑德研究所的生物医学研究所，麻省理工学院生物系（美国

剑桥镇，MA02142）

*通讯方式：dh@epfl.dh（D.H）,weinberg@（R.A.W）

分类号: 10.1016/j.cell.2011.02.013

在人类肿瘤的多级发展过程形成的六个生物功能构成了癌症的特征。这些特征为分析复杂的肿瘤性疾病提供了一个组织原则。这六个特征包括：持久的增殖信号；对生长抵制基因的逃避；细胞死亡受阻；寿命无限；血管发生；激活浸润和转移。基因组的不稳定构成了这些特征的基因，基因的不稳定还造成了基因的多样化，基因的多样化又加速了它们特征的获取和炎症的出现，从而形成一系列特征性功能。最近十年来，概念的发展又为肿瘤增加了两个新特性——重构能量的代谢和避免免疫破坏。除癌特征外，肿瘤还表现出另外一方面的复杂性：它们包含一系列吸引来的，看起来貌似正常的细胞，这些细胞通过营造“肿瘤微环境”从而使其获得了肿瘤特征。人类癌症治疗途径的发展将会受到这些概念的广泛应用意识的影响。

引言

笔者曾经总共提出癌症的六个标志，这些思路为理解肿瘤性疾病的逻辑框架提供了一个组织原则（Hanahan and Weinberg, 2000）。在笔者的讨论中暗含了这样的观点，随着正常细胞逐步发展到肿瘤状态，这些细胞就会获得一系列的标志性功能，初期的癌细胞获得这些功能能够导致它们形成肿瘤并最终恶化，这样人类肿瘤病理的多级进程可能就可以得到合理化的解释。

笔者注意到，作为一个辅助的观点，即肿瘤不仅仅是狭义上癌细胞在数量上的增长。相反，它们是由多种明显不同类型细胞类型构成的复杂组织，各种不同细胞类型之间存在异型的相互影响。笔者所描述的吸引来的正常细胞构成了肿瘤相关的间质，它们作为肿瘤形成积极的参与者，而非旁观者；例如，这些间质细胞会导致肿瘤的发展和某些特性功能的表达。在随后的十年里，这种概念深入人心并有所发展，揭示了肿瘤生物学的特征，即不再是简单地理解为癌细胞在数量上的增殖，而是围绕着“肿瘤微环境”导致肿瘤的发生进行理解。

这种观点之后，在成果不凡的癌症研究过程中，新的发展已经阐明并修改了关于标志性功能的原始表述。不过除此之外，还有其它的研究还提出了一些问题和强调了一些机械的概念，而这些概念并不是笔者最初详细标志性特征的构成部分。在这些进展的推动下，笔者再次回顾了原始的特性，认为新的特性应该考虑进去，并且详细论述了它们的功能以及由于吸引间质细胞而促进了肿瘤的生物学形成。

标志性功——概念的发展

癌症的六个特征——显著的和补充的功能确保它的生长和转移散布——能够为理解癌症提供一个坚实的基础（图表1；可下载版本的数据描述可以看补充的信息）。在这篇综述的第一部分，笔者在2000年的文章中总结了每个特征的要点，接下来是过去数十年间理解癌症机制概念进展的插图（通过斜杠体标题分开）。其次的部分我们提出了一些新的进展，扩大了这些概念的范围，依次描述了获得这六种特性功能的两个关键促进因素，这两个新出现的特性功能即构成基础和肿瘤微环境之间的信号沟通对于癌症的形成至关重要，最后笔者又探讨了这些概念在医疗上的前沿应用。

持续的增殖信号

毫无疑问，癌细胞最基本的特点就包括它持久且长期的增殖能力。正常的组织能够精确地控制促生长信号的生成和释放，这些信号能够指导细胞的增殖-分化周期的开始和进程。从而维持了细胞数量的平衡，进而保证了正常组织的结构和功能。癌细胞干扰了这些信号，自主控制细胞的成长。启动信号在很大程度上是由附着于细胞表面受体的生长因子运输的，通常还包括细胞内的酪氨酸激酶域。后者能够通过分枝的信号路径持续地发出信号，这些信号路径能够通过细胞周期和细胞生长（也就是所谓的细胞体积增大）来调控整个进程；这信号还常常影响到细胞的其它生物功能，例如细胞的生存和能量的新陈代谢。

很显然，正常组织内精确的识别和增殖信号的来源在十年前很难搞懂，现在还是如此。此外，人们对于有机分裂信号释放的机制还知之甚少。那些在组织内部控制细胞数量和位置的生长因子信号从一个细胞传递到相邻细胞是一种短暂空间的调控类型，例如旁分泌信号很难过实验获得，基于这种现实，从某种程度上说，理解这些机制还是比较困难的。此外，生长因子的生物利用是被细胞周围的空间和细胞外基质的消除作用而得到调控的，调控还受到一个复杂网络的影响，这个网络由蛋白酶，硫酸酯酶以及其它能够释放和激活它们酶构成，很明显，这是一种高度特异的局部作用方式。

相比之下，癌细胞内的有丝分裂信号还比较好理解一些（Lemmon and Schlessinger, 2010; Witsch et al.,2010; Hynes and MacDonald, 2009; Perona, 2006 ）。癌细胞可以获得持续增殖信号的特性，有两种可能的方式：癌细胞本身或许可以产生生长因子受体，可以通过同源受体的表达而得到应答，从而引起自体增殖刺激。还有就是，在支持肿瘤有关的间质中，癌细胞可能发出信号刺激正常的细胞，而正常的细胞则会反馈各种生长因子（Cheng et al.,

2008; Bhowmick et al.,2004）。

癌细胞表面的受体蛋白水平

的提升能够导致受体信号的

失调，从而使这种细胞对于

数量有限的配体生长信号产

生高反应性。受体分子结构的改变也会造成同样的结果，这会使配体依赖的开启更为便利。

信号通路组件的基本激活能够开启这些受体的下游区，这个就造成了生长因子依赖，并回避了配体刺激介导的受体通路。考虑到许多明显的下游信号路径是由配体刺激的受体发出的，例如Ras信号传感器的应答，大概就是一个由激活受体传导调控的亚型。

体细胞突变激活另外的下游通路

对于癌细胞基因组的高通量DNA测序揭示了某些人类肿瘤的体细胞突变，这预示了活化的生长因子受体通常能够引发信号回路的基本活化。因此，我们了解到目前40%的人类黑素瘤含有的激活突变能够影响B-Raf蛋白，使基本的信号通过Raf 到丝裂原活化蛋白（MAP）激酶途径（Davies and Samuels 2010）。与之相似，PI3-K催化亚型的亚型在一系列肿瘤类型中都能检测出，它们是用来高度激活PI3-K的信号回路，包括关键的Akt/PKB信号转导蛋白（Jiangand Liu,2009; Yuanand Cantley, 2 008）,，生长因子受体发出多种途径相互影响方面，活化上游（受体）对下游（转导蛋白）的信号作用仍不清楚。

增殖信号弱化机制的负反馈失灵

最近的研究结果突显了负反馈回路的重要作用，正常情况下它的作用是用于弱化各种类型的信号，进而确保细胞内回路的信号流量的平衡（Wer tz and Dixit, 2010; Cabrita and Christofori, 2008; Amit et al.,2007;Mosessonetal.,2008）。这些负反馈机制的缺点就在于能够强化增殖信号。这种类型的调节原型包括Ras癌蛋白，Ras的致癌效应并不是源自于其本身信号能力的高度活化；相反，是致癌突变影响了Ras基因，弱化了Ras GTP酶活性，这个调节本质上是一个负反馈调节机制，正常发问下能够确保活化的信号传递是暂时的。

图表1. 癌症的特征

这张图表涵盖了笔者最初于2000提出的关于癌症的六个标志性功能的观点。在过去的十年里，人们对于这个六个特征的理解取得了显著的进步。