药物化学(第七版)第二章 中枢神经系统药物

失去6位羟羰基
O R1 R2 O NH O NH
R1 R2 O
H N O N R3
乙内酰脲类
失去3，4位酰 胺基加3位氧
R1
O N
R3
口
失去3，4位 R2 酰胺基加3位 O 亚甲基
R1 R2
O O
恶唑酮类
R3 N O
丁二酰胺类
1. 苯妥英钠(Phenytoin Sodium):
O N ONa N H
镇静催眠药的结构类型:
苯二氮卓类 巴比妥类 酰胺及其他类
一. 苯二氮卓类:
结构特点： 苯二氮卓体系－苯环和七元亚胺内 酰胺环并合的母核
作用机制： 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受 体时，则GABA就更易打开Cl通道， 促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、 抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药 理作用。
（1）弱酸性:(互变异构) 内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇) : 溶于强碱
O H N O O N H N O O H N OH NaOH N O Amobarbital Sodium O H N ONa
(2)水解性
O H N ONa N O
(3)鉴别反应:(丙二酰脲) ①
O H2O
H N O H N H
§2. 抗癫痫药物Antiepileptics
癫痫 — 大脑局部神经元过度兴奋,产生阵 发性放电,导致慢性、反复性、突发性的大 脑功能失调 抗癫痫药物 — 可抑制大脑神经的兴奋性, 用于控制和防止癫痫发作
常用药物
巴比妥类： Phenobarbital 乙内酰胺类：苯妥英钠 苯二氮卓类： Diazepam Clonazepam 二苯并氮杂卓类：卡马西平 GABA衍生物（酰胺类）：普罗加比 脂肪羧酸类及其他：丙戊酸钠 托吡酯（磺酰 胺类） 拉莫三嗪（苯基三嗪类）
2. 药理活性 (1) 作用机制
本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、 催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，增强-氨基丁酸 神经传递功能和突触抑制效应。
(2) 吸收与代谢途径
本品经胃肠道吸收，体内代谢主要在肝脏进行。
H N
O
Cl
N
N
O
H N
N
O OH
Cl
Cl
O OH Cl N
N
N
葡萄糖醛酸结合物 葡萄糖醛酸结合物
O OH Cl N H
H N
阿普唑仑
N N N
Cl
N
三唑仑(Triazolam)
N N N
Cl
N Cl
氯噁唑仑(Cloxazolam)
H N Cl Cl O
N O
二. 巴比妥类
巴比妥酸: (环丙二酰脲) 5-位双取代: 显活性
O H H O H N O N H
异戊巴比妥(Amobarbital)
N Cl R2
+
O Cl R2
N O
NHCH3 N CH2Cl H N Cl R2 OH
NHCH3 N
Cl
N
地西泮 o 非活性必需
氯氮卓 反应的副产物 较巴比妥安全 但苦
N
HN
O N
H N N
O OH
Cl
N O
Cl
N
Cl
H
H N
O H N O N
N N N
N N
O2N
N Cl Cl Cl N O N Cl Cl N
由Phenobarbital研究出的抗癫痫药
O
失去2位氧
R1 R2 O
NH NH
氢化嘧啶二酮类
扑米酮 R1=-C2H5 R2=-C6H5 苯妥因 R1= -C6H5 R2=-C6H5 R3=-H 三甲双酮 R1= -CH3 R2=-CH3 R3=-CH3 苯琥胺 R1= -H R2=-C6H5 R3=-CH3
巴比妥类药物为结构非特异性药物
作用强弱和起效时间 →与pKa及lgP密切相关 药物通常以分子形式透过生物膜,以离子的形式发生作 用. pKa:药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的 药物量有差异.
lgP: 药物必须具有适当的脂水分配系数药物具有亲水性才能在体液中转 运,具有亲酯性才能透过血脑屏障,达到作用部位.
体内代谢:
苯妥英钠的口服吸收较慢, 片剂的生物利用度为79%, 治疗指数较低,易产生毒性反应,个体差异大,须监测血 药浓度来决定病人每日的给药次数和用量 在肝脏被肝微粒体酶代谢, 氧化代谢物是:
O N ONa N H N H HO O NH O 葡萄糖醛酸结合物
肝微粒体酶
苯妥英钠为肝酶的强诱导剂, 可使合并应 用的药物(如 氯霉素、青霉素、异烟肼)代 谢加快,血药浓度降低. 而本身氧化代谢 却受到抑制,血药浓度增加.
AgO AgNO3 N OAg N O
O
N H
体内代谢
在肝脏代谢→ 水解、氧化 Amobarbital 侧链易氧化→羟基化合物 → 与葡萄糖醛酸结合→肾脏排泄 中等时效药物
O
H N O N H
OH
O
临床用途
巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程,阻断脑干的网状结 构上行激活系统,使大脑皮层兴奋性下降.Amobarbital 用于镇静、催 眠、抗惊厥.久用成瘾
地西泮
Diazepam
N O
Cl
N
化学名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-one
R1 N
发现和结构改造:
Cl R2 N
H N NHCH3 CH2Cl
O
N
R1
苯并庚氧二嗪化合物 目标化合物
H2NCH3
第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs
1 2 3 4 5 6 镇静催眠药
抗癫痫药物
抗精神病药 抗抑郁药 镇痛药
神经退行性疾病治疗药物
§1. 镇静催眠药
sedative-hypnotics
催眠药—引起类似正常的睡眠 镇静药—使处于安静或思睡状态 两者无明显的区别: 小剂量—镇静 较大剂量—催眠 大剂量—麻醉、抗惊厥
1. 理化性质 (1) 水溶性、稳定性
微溶于水(1:400)，遇酸或碱液，受热易水解
NH O N OH NH Cl N Cl O N NH2 Cl O O + H2N OH(Na) O
1,2位开环
N
O
Cl
4,5位开环 7位, 1,2位有吸电子基 有利于4,5位开环
水溶性增大
(2) 鉴定方法
本品的稀盐酸溶液加碘化铋钾溶液，产生橘红色 沉淀，放置颜色加深。
3. 构效关系
用长链烃取代基， 可延长作用
R2 N O
七员亚胺内酰胺环 是活性必需的 4, 5-位双键被饱和并 入四氢恶唑环增加镇 静，抗抑郁作用 引入吸电子基明显 增加活性
引入吸电子基明显 增加活性
Cl
N R1
合成
N O
(CH3)2SO4 CH3C6H5
Cl
N+ O
Cl
. CH3SO4
_
Fe, HCl C2H5OH
第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用酒石酸盐 选择性地与苯二氮䓬1受体亚型结合 与2 、3受体亚型亲和力很差 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性
体内代谢
N H3C N O H3C N CH3 CH3
N HOOC N H3C N O H3C N CH3 COOH HO H3C N O H3C N CH3 N CH3 H3C N O N CH3 CH3
三、非苯二氮卓类GABAA受体激动剂
咪唑并吡啶类：酒石酸唑吡坦 zolpidem tartrate
N H3C N O H3C N CH3 CH3 1/2 HO COOH HO COOH
N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐
N,N,6-Trimethyl-2-p-tolyl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-acetamide L-(+)-tartrate
合成路线
NH2 H3C N O N CH3 H3C Br N CH3
+
N HCHO, HN(CH3)2 H3C N N CH3 H3C H3C N NaCN H3C N CN N H3C N O H3C N CH3 CH3 CH3 HCl,HOAc H3C N CH3 N
N CH3 CH3 CH3
Cl
NH
O
O N Cl Cl O
O N
ClCH2COCl C6H12
(CH2)6N4 . HCl CH3OH
Cl
N
N
RX
N
N +. R X
N N
N
N N
.-
HCl MeOH
RNH2
氯氮卓(Chlordiazepoxide):
HN
N
Cl
N O
硝西泮(Nitrazepam):
H N O
O2N
N
奥沙西泮(Oxazepam):
O
H N O N H
O
化学名: 5-乙基-5-(3-甲基丁基)- 2,4,6(1H,3H,5H)-嘧 啶三酮5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione
•理化性质
本品为白色结晶性粉末, 无臭、味苦.在乙醚和乙醇中易溶, 在氯仿中可溶.
O NH O N H NaOH O H N O OH NH2 O OH NH2 + NH3
② 汞盐反应: 水溶液与二氯化汞→白色沉淀 → NH3中不溶
O H N O N H
HgCl
O
N
O N H
HgCl2
(巴比妥类药物发生的汞盐反应,产生的沉淀可溶于氨 水)
③ 络合反应: 水溶液与吡啶/硫酸铜→ 蓝色 巴比妥类→蓝紫色 硫喷妥钠→绿色
作用时间→与药物的体内代谢难易相关: 5-位取代基的氧化是代谢的主要途径 当5-位取代基:
饱和直链烷烃或苯环,不易氧化代谢→长效
支链烷烃或不饱和烷烃,易氧化代谢→短效
O
H N O N H
O
H N O N H
O
O
构效关系
若R(R1)=H则无活性， 为2-5 碳链的取代基或 有一苯基有活性， R、 R1的总碳数为4-8最好
O R R1 O R2 N O NH
R2为甲基起效快 氧改为硫起效快
（1）药物作用与其解离常数和油水分配系数的关系
药物的解离程度越小，起效越快；油溶性越大， 药物的起效越快。
（2）药物作用时间与药物在体内的代谢过程的关系
药物在体内容易代谢药物作用时间就短，反之则 长。5-位取代基为直链烷烃或苯不易氧化消除； 为支链烷烃或不饱和烃氧化代谢迅速。
5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium
理化性质
1、性状： 白色粉末,无臭，味苦,微有引湿性。
2、水溶液呈碱性反应, 在空气中渐渐吸收CO2 , 分解为苯妥英, 水溶液变混浊, 要密闭保存。
3. 鉴别反应: ① 碱水解反应: 与碱加热 → 分解→ 释放NH3
2. 巴比妥 (Barbital):
O
H N O N H
长效
3.苯巴比妥(Phenobarbital):
O
O
H N O N H
O
4.司可巴比妥(Secobarbital):
O
H N O N H
短时
O
5. 硫喷妥钠(Thiopental Sodium):
O H N SNa N O
超短时
H3C N
N
Leabharlann Baidu
CH3
COOH
咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplon 苯二氮䓬1受体完全激动剂 镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用 还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂 副作用较小，没有精神依赖性
吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclone
苯二氮䓬1受体选择性激动剂 无成瘾性和耐受性 “第三代催眠药” 1987年上市(法)Rhone-Poulenc Phar-ma） 1998年起，Sepracor公司研究发现：消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于其 （+）异构体所致，开始开发右旋佐匹克隆。 2007年07月23日，该公司向欧盟药品管理局提出上市申请 2009年被撤回
+
NaHCO3
本品
吡 啶 /CuSO4
紫蓝色 绿色
硫喷妥钠
吡 啶 /CuSO4
机理:与Cu2+发生络合反应→双缩脲
O H N O N O O H N O N O Cu N N
② Na2CO3 AgNO3
O H N
过量的AgNO3
白色沉淀
O AgNO3 O NaCO3 O
H N OH N
药物化学教研室
重点药物
地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英钠 卡马西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 吗啡 喷 他佐辛 溴新斯的明 氯贝胆碱 阿托品 阿曲库铵 肾上腺素 氯苯那敏 普鲁卡因 利多 卡因 普萘洛尔 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奥美拉唑 阿司匹林 对乙酰氨基酚 吲哚美辛 双氯芬酸钠 布洛芬 萘普生 环磷酰氨 氟尿嘧啶 青霉素钠 头孢噻污钠 红霉素 氯霉素 环丙沙星 左氧氟沙星 异烟肼 甲氧苄啶 氟康唑 奥司他韦 阿昔洛韦 齐多夫 定利巴韦林 青蒿素 甲磺丁脲 格列苯脲 雌二醇 丙酸睾酮 氢化可的松 维生素A 维生素C