药物遗传学讲义
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药物遗传学讲义
药物摄入机体后，经过吸收、分布，仅有一部分药物与靶细胞（受体） 相互作用，发生药效，大部分药物经过降解或转化排出体外。
药物反应的遗传基础表现在：
药动学：遗传因素对药物吸收、分布、 生物转化和排泄影响。 药效学：遗传因素对药物发挥作用大 小的影响。
药物遗传学讲义
遗传因素对 药动学的影响
Ⅱ相反应 • Ⅰ相产物与内源性小 分子物质结合—药物脂 溶性↓, 极性, 水溶性↑易 于排出。 • 如硫酸、醋酸等与Ⅰ 相产物结合。
药物遗传学讲义
3
遗传因素对药动学影响
药物在血液循环中一般与血浆蛋白结合
血浆蛋白基因突变
血浆蛋白结构或量改变
血浆蛋白与药物结合改变
药物代谢效率和药效改变
• 药物转化的反应均是在酶的催化下完成的
琥珀酰胆碱“敏感”
药物遗传学讲义
伪胆碱酯酶基因突变→血中伪胆碱酯酶活性↓→琥珀酰胆碱降解速度 ↓→作用时间↑→持续的呼吸肌麻痹。
• 伪胆碱酯酶仅作用于琥珀酰胆碱，不使用这种药物时，突变个体无 任何症状。这种敏感型为AR遗传。
药物遗传学讲义
伪胆碱酯酶基因的变异型
伪胆碱酯酶由4个相同亚单位构成，基因全长80kb， 定位于3q26.1-26.2，已检出若干变异型
药物遗传学 (Pharmacogenetics): 研究遗传 因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄 （即药动学）的影响，以及对药物效力的影响, 尤其是遗传因素引起的异常药物反应。
药物遗传学讲义
几个概念
药物特应性： 患同样疾病的
从(p基H3h药0aa因0rnm物例z组lai基男ck整o临因性g体e床组摄n角o观入学m度察i水cs（杨)(从p1酸h9单a1药钠r3m基年物产a因c）遗生o角g：传不e度n学e研tic究s)
药物代谢的过程 生物转化的主要方式 遗传因素对药动学的影响
药物遗传学讲义
1
药 物 程代 ？谢 的 过
药物代谢(解毒)，是机体摄入药物 后，在体内经历的过程。
吸收
分布
生物转化 排出体外
循环系统 作用部位 化学变化 药物消除
药物遗传学讲义
2
生物转化方式?
Ⅰ相反应 • 通过氧化、还原和水 解反应, 在底物加上 (脱去)化学基团—转化 药物失去药理活性。 • 如P450氧化酶氧化异 喹胍(降压药)反应。
GR (氧化型)GSSG GSH (还原型)
H2O
维持红细胞稳定
H2O2
药物遗传学讲义
➢ G6PD缺乏→GSH含量↓→过多的H2O2氧化Hbβ链的半胱氨酸中的-SH →Hb的4条肽链接触面不稳定而分开→Hb变性。
不同药物反应 药物遗传学讲义
乙酰化酶
异烟肼 + CH3CO~SCoA
乙酰化异烟肼 + HSCoA
在体内与VB6 发生反 应，使VB6 失活，从 而导致VB6 缺乏，引 起神经损害。
在肝脏中
异烟酸 + 乙酰肼
对肝脏有毒 害，可以产 生肝坏死 。
异烟肼灭活过程
药物遗传学讲义
back
三、葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症
药物遗传学讲义
back
二、药物代谢异常的遗传变异
药物遗传学讲义
一、琥珀酰胆碱敏感性
• 肌肉松弛药，可阻断神经冲动，使骨骼肌松弛，便于手术，是辅助麻醉 药。
• 作用时间很短，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2-3 min，
很快被血浆和肝脏中的伪胆碱酯酶水解成为琥珀酰单胆
碱而失效。
伪胆碱酯酶基因突变
呼吸停止持续1小时 以上，可导致死亡。
药物遗传学
药物遗传学讲义
主要内容
➢药物反应的遗传基础 ➢药物代谢异常的遗传变异 ➢生态遗传学 ➢药物基因组学
Different patients with same disease
Same drug Same dose
Differential drug efficacy
环境因素 遗传因素
1959年，Vogel提出了药物遗传学的概念。
不同个体对同 一药物同一剂 量反应不同的 现象。
研究良药反物应与的遗总传药的量不药同物: 与遗传间的关 关 因 全系突性，变之＜＞研与间6531究药的～.320各效关51gg3：及系种：0g少安。基少：数2数/3系素反， 引应受尤 起。遗其 的传是 异因遗 常素传 药因 物
控制
药物遗传学讲义
一、药物反应的遗传基础
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症即伯氨喹啉敏感症，患者遗传性缺 乏G6PD。
患者平时无症状
服用伯氨喹啉类药 物或食用蚕豆后。
蚕豆病
血红蛋白尿、黄疸、贫 血等急性溶血反应。
药物遗传学讲义
1. G6PD作用
➢ 作用：在红细胞酵解过程的戊糖旁路代谢中， G6PD催化6-磷酸葡萄糖脱氢，经辅酶Ⅱ(NADP) 传递给谷胱甘肽，使之由氧化型(GSSG)变为还原 型(GSH) 。 ➢ GSH的作用：GSH通过使红细胞膜上及血红蛋白 内的巯基免受氧化作用，维持红细胞的稳定。
药物遗传学讲义
(氧化型谷胱甘肽)
(谷胱甘肽还原酶) (还原型谷胱甘肽)
(谷胱甘肽 过氧化物酶)
维持红细胞稳定
G6PD：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 6PGD：6-磷酸葡萄糖脱氢酶
红细胞的戊糖代谢途径
2. 发病机理
基因突变
红细胞
G G-6-P G6PD 6PG
R5P+CO2
NADP NADPH NADP NADPH
名称(缩写) 正常(Eu) 非典型(Ea)
沉默型(Es)
K变异型 (Ek) 耐氟化物型(Ef)
突变 无
酶活性(%) 正常
70 GAT→GGT (天冬 70 甘)
＜35
117 GGG→GGAG (117 frameshift)
0
539 CCA→ACA (丙 539 苏)
66
(苏 243 蛋)
55
发生率 96% 1/3500
~1/10万 ~1/15万
1/100
药物遗传学讲义
back
二、异烟肼慢失活
异烟肼：抗结核药物。 代谢：异烟肼乙酰化。
O NH2
NH
N
异烟肼
失活 排出
1. 遗传变异
N-acetyl transferase 2
显性纯合子 杂合子 快失活者
NAT2基因, 8p-q
肝细胞 表达
乙酰基 转移酶
隐性纯合子 慢失活者
酶基因突变 正常药物代谢酶的减少
延缓或减少一些药物的代谢
药物中毒
药物遗传学Βιβλιοθήκη Baidu义
back
遗传因素对药效学的影响
药效学主要研究药物对机体的作用及作用机制.
基因突变
受体结构、数目缺陷或 受体下游效应蛋白缺陷
影响药物的效力
药物遗传学讲义
基因突变
药物代谢效率降低 影响药物的效力
异常药物反应
异常药物反应主要受单基因变异的影响， 大多是AR；也不排除多基因作用。
药物摄入机体后，经过吸收、分布，仅有一部分药物与靶细胞（受体） 相互作用，发生药效，大部分药物经过降解或转化排出体外。
药物反应的遗传基础表现在：
药动学：遗传因素对药物吸收、分布、 生物转化和排泄影响。 药效学：遗传因素对药物发挥作用大 小的影响。
药物遗传学讲义
遗传因素对 药动学的影响
Ⅱ相反应 • Ⅰ相产物与内源性小 分子物质结合—药物脂 溶性↓, 极性, 水溶性↑易 于排出。 • 如硫酸、醋酸等与Ⅰ 相产物结合。
药物遗传学讲义
3
遗传因素对药动学影响
药物在血液循环中一般与血浆蛋白结合
血浆蛋白基因突变
血浆蛋白结构或量改变
血浆蛋白与药物结合改变
药物代谢效率和药效改变
• 药物转化的反应均是在酶的催化下完成的
琥珀酰胆碱“敏感”
药物遗传学讲义
伪胆碱酯酶基因突变→血中伪胆碱酯酶活性↓→琥珀酰胆碱降解速度 ↓→作用时间↑→持续的呼吸肌麻痹。
• 伪胆碱酯酶仅作用于琥珀酰胆碱，不使用这种药物时，突变个体无 任何症状。这种敏感型为AR遗传。
药物遗传学讲义
伪胆碱酯酶基因的变异型
伪胆碱酯酶由4个相同亚单位构成，基因全长80kb， 定位于3q26.1-26.2，已检出若干变异型
药物遗传学 (Pharmacogenetics): 研究遗传 因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄 （即药动学）的影响，以及对药物效力的影响, 尤其是遗传因素引起的异常药物反应。
药物遗传学讲义
几个概念
药物特应性： 患同样疾病的
从(p基H3h药0aa因0rnm物例z组lai基男ck整o临因性g体e床组摄n角o观入学m度察i水cs（杨)(从p1酸h9单a1药钠r3m基年物产a因c）遗生o角g：传不e度n学e研tic究s)
药物代谢的过程 生物转化的主要方式 遗传因素对药动学的影响
药物遗传学讲义
1
药 物 程代 ？谢 的 过
药物代谢(解毒)，是机体摄入药物 后，在体内经历的过程。
吸收
分布
生物转化 排出体外
循环系统 作用部位 化学变化 药物消除
药物遗传学讲义
2
生物转化方式?
Ⅰ相反应 • 通过氧化、还原和水 解反应, 在底物加上 (脱去)化学基团—转化 药物失去药理活性。 • 如P450氧化酶氧化异 喹胍(降压药)反应。
GR (氧化型)GSSG GSH (还原型)
H2O
维持红细胞稳定
H2O2
药物遗传学讲义
➢ G6PD缺乏→GSH含量↓→过多的H2O2氧化Hbβ链的半胱氨酸中的-SH →Hb的4条肽链接触面不稳定而分开→Hb变性。
不同药物反应 药物遗传学讲义
乙酰化酶
异烟肼 + CH3CO~SCoA
乙酰化异烟肼 + HSCoA
在体内与VB6 发生反 应，使VB6 失活，从 而导致VB6 缺乏，引 起神经损害。
在肝脏中
异烟酸 + 乙酰肼
对肝脏有毒 害，可以产 生肝坏死 。
异烟肼灭活过程
药物遗传学讲义
back
三、葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症
药物遗传学讲义
back
二、药物代谢异常的遗传变异
药物遗传学讲义
一、琥珀酰胆碱敏感性
• 肌肉松弛药，可阻断神经冲动，使骨骼肌松弛，便于手术，是辅助麻醉 药。
• 作用时间很短，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2-3 min，
很快被血浆和肝脏中的伪胆碱酯酶水解成为琥珀酰单胆
碱而失效。
伪胆碱酯酶基因突变
呼吸停止持续1小时 以上，可导致死亡。
药物遗传学
药物遗传学讲义
主要内容
➢药物反应的遗传基础 ➢药物代谢异常的遗传变异 ➢生态遗传学 ➢药物基因组学
Different patients with same disease
Same drug Same dose
Differential drug efficacy
环境因素 遗传因素
1959年，Vogel提出了药物遗传学的概念。
不同个体对同 一药物同一剂 量反应不同的 现象。
研究良药反物应与的遗总传药的量不药同物: 与遗传间的关 关 因 全系突性，变之＜＞研与间6531究药的～.320各效关51gg3：及系种：0g少安。基少：数2数/3系素反， 引应受尤 起。遗其 的传是 异因遗 常素传 药因 物
控制
药物遗传学讲义
一、药物反应的遗传基础
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症即伯氨喹啉敏感症，患者遗传性缺 乏G6PD。
患者平时无症状
服用伯氨喹啉类药 物或食用蚕豆后。
蚕豆病
血红蛋白尿、黄疸、贫 血等急性溶血反应。
药物遗传学讲义
1. G6PD作用
➢ 作用：在红细胞酵解过程的戊糖旁路代谢中， G6PD催化6-磷酸葡萄糖脱氢，经辅酶Ⅱ(NADP) 传递给谷胱甘肽，使之由氧化型(GSSG)变为还原 型(GSH) 。 ➢ GSH的作用：GSH通过使红细胞膜上及血红蛋白 内的巯基免受氧化作用，维持红细胞的稳定。
药物遗传学讲义
(氧化型谷胱甘肽)
(谷胱甘肽还原酶) (还原型谷胱甘肽)
(谷胱甘肽 过氧化物酶)
维持红细胞稳定
G6PD：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 6PGD：6-磷酸葡萄糖脱氢酶
红细胞的戊糖代谢途径
2. 发病机理
基因突变
红细胞
G G-6-P G6PD 6PG
R5P+CO2
NADP NADPH NADP NADPH
名称(缩写) 正常(Eu) 非典型(Ea)
沉默型(Es)
K变异型 (Ek) 耐氟化物型(Ef)
突变 无
酶活性(%) 正常
70 GAT→GGT (天冬 70 甘)
＜35
117 GGG→GGAG (117 frameshift)
0
539 CCA→ACA (丙 539 苏)
66
(苏 243 蛋)
55
发生率 96% 1/3500
~1/10万 ~1/15万
1/100
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二、异烟肼慢失活
异烟肼：抗结核药物。 代谢：异烟肼乙酰化。
O NH2
NH
N
异烟肼
失活 排出
1. 遗传变异
N-acetyl transferase 2
显性纯合子 杂合子 快失活者
NAT2基因, 8p-q
肝细胞 表达
乙酰基 转移酶
隐性纯合子 慢失活者
酶基因突变 正常药物代谢酶的减少
延缓或减少一些药物的代谢
药物中毒
药物遗传学Βιβλιοθήκη Baidu义
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遗传因素对药效学的影响
药效学主要研究药物对机体的作用及作用机制.
基因突变
受体结构、数目缺陷或 受体下游效应蛋白缺陷
影响药物的效力
药物遗传学讲义
基因突变
药物代谢效率降低 影响药物的效力
异常药物反应
异常药物反应主要受单基因变异的影响， 大多是AR；也不排除多基因作用。