预防性疫苗临床试验评价的一般考虑(三)安全性评价

CDE电子刊物摘要（529）--预防性疫苗临床试验评价的一般考虑（三）安全性评价

(2012-09-25 16:01:38)

分类：聚沙成塔

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生物制品

临床试验

预防性疫苗的特殊性：1.适用人群通常是健康个体，其中多数用于儿童，更需关注安全性和伦理学；2.需考虑免功能及其长期安全性；3.更注意受试者权益的维护：是否会被感染、感染的后果是否严重、能否得到有效治疗、采用安慰剂的合理性等。受试者不应处在严重疾病和伤害的危险中。采取适当措施确保受试者从科学创新中受益，且不与现行国家计划免疫产生冲突。

一.一般要求：安全性监测从入选时开始，评价对象为至少接种过一个剂量疫苗的所有受试者。I期临床：确定安全性范围，为II期临床的免疫接种剂量和程序提供依据。原则：低→中→高剂量；成人→儿童→婴幼儿（免疫接种对象为儿童或婴幼儿时）。在一个剂量组或人群中未发生严重ADR时方可进行下一剂量组或人群的耐受性研究。II期临床：初步评价安全性。III期临床：通过临床流行病学、生物统计、实验室检查等方法了解试验疫苗的特性。进一步考察常见ADR的发生率，发现严重的、罕见的ADR（尽可能增大样本量。必要时进行以安全性为临床评价终点的临床研究，样本量需符合统计学要求）。一些特殊疫苗（如核酸疫苗）还需更长期的观察和监测。上市后评价：严重的、罕见的ADR。大样本量研究。

二.评价时间与方式

有较多国内外参考信息，对其安全性已有一定认识的疫苗：通常为接种后0.5、6、24、48、72h，以及之后的第7、14、30天；较少或基本没有参考信息，对其安全性认识不足的新疫苗：通常观察时间点更密集，观察时间更长（如半年以上）。

评价方式：接种后72h内现场评价，之后可用电话、问卷等多种形式。AE记录人员事前培训。多个研究中心（点）的试验须保证评价尺度的一致性。

AE：动态监测、及时报告。试验方案中说明AE的报告人（试验者、受试者、父母/监护人）、报告方式（调查表、日记卡等）、随访持续时间、报告间隔时间。认真考虑每个病例和疫苗接种相关的生物学联系或/和因果关系的可能性，以确定ADR。

三.观察指标：合理、全面、客观。根据疫苗的特点选择。建议参照临床前安全性研究结果，列出可能需要的所有观察指标。最好都有量化标准，易于确定和区别一般和严重的ADR。局部ADR：红肿、硬结、疼痛、烧灼感、搔痒等（前三者可定量分级或按强度分为强、中、弱）。新疫苗的全身性ADR观察指标建议按人体器官系统划分，在方案中事先制定ADR 分级表和强度分级评估原则（定量分级或按强度分级，参考《预防性疫苗临床试验的不良反应分级标准指导原则》）。变态反应性ADR（如自身免疫反应和自身免疫病）注意设计相关指标。例：实验室检测的自身抗体指标；自身免疫病的相关临床症状观察指标（皮疹、出血、紫癜、关节痛、血尿、局部炎症、坏死、疫苗引起的超敏反应等）。设立出现自身免疫病的观察终点。一般一旦出现自身免疫病迹象应立即停止疫苗接种。某些疫苗的临床试验方案有特定的ADR分级标准。

四.风险-效益权衡：所有ADR vs.临床保护的疫苗效力。结合所针对疾病的现有预防方法、预防效果及同类疫苗的安全性情况综合考虑。如果可能应与阳性对照数据进行分析比较。