4-侵袭性真菌感染的治疗

面临的挑战
• 真菌实验室诊断方法不成熟，诊断标准尚未明 确。开展真菌耐药监测迫在眉睫。 • 很多临床医师对深部器官真菌感染的危害未能 达到充分的认识。 • 目前的抗真菌药物效果不满意，需要寻找更好 的、副作用少的药物。 • 真菌感染增加的速度，远远超过了我们对于诊 断、治疗等复杂问题研究的速度。
侵袭性真菌感染的治疗
广东药学院附一院ICU 劳志刚
流行病学现状
发生率
• NNIS：04年为90年代的2.4倍
• 北京：03年为90年代的3.6倍
• 哈尔滨：04年是90年代的4.0倍。
Oropharyngeal Candidiasis
C. albicans
Catheter-related Candidiasis
诊断
确诊：
1.经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据。 2. 在2个无菌的封闭体腔内或器官中发现有感染的微生物学 证据（除尿液或痰液外）。
可疑感染：
1.血培养阳性。 2.在任何单一封闭无菌体腔内或器官中真菌培养阳性。 3.血管内导管尖培养真菌菌落>15个。 4.深部外科感染坏死部位真菌培养阳性。 5.更换尿管前后两次尿培养阳性，或直接插管尿培养阳性。

诊断
• 比较困难－症状体征无特异性,与细菌感染不易区别
• 临床－当急性或慢性感染性疾病3－7天用广谱抗生素无 效，应考虑有真菌感染存在。 • 实验室－镜检加培养、血清学诊断、组织病理学检查、分 子生物学方法等。 • 直接镜检和培养是形态学检查的基本方法。
诊断
涂片快可作为临床筛选：
• 菌丝（-）: 1.不产菌丝的真菌感染 2.真菌处于静息状态 治疗：酌情给与经验性治疗。 • 菌丝（+）: 1.酵母类真菌（多为白念）繁殖过程中 形成芽孢连接——假菌丝 2.霉菌营养或繁殖菌丝－真菌丝 如毛霉菌，曲霉菌感染 治疗：说明致病真菌处于活动期、繁殖期， 可以诊断为真菌感染。应开始抗真菌治疗。
• 预防性用药的问题：
滥用氟康唑可增加耐药酵母菌的产生，这些酵母菌 既可以成为定植菌，也可以成为感染的真正病原菌。
• 经验性治疗的合理性：
1.念珠菌在高危病人中发病率高。 2.定殖预测侵袭性感染很重要。 3.真菌感染的确诊有困难。 4.延迟治疗可明显增加死亡率。 5.经验性应用的抗真菌药物安全性相对较高。
侵袭性真菌感染的抗菌治疗
确诊治疗：根据病原菌、部位、病情轻重来确立治疗方案 氟康唑对克柔念珠菌天然耐药 伊曲康唑对毛霉菌无效 两性霉素B对葡萄牙念珠菌、土曲霉菌、毛霉菌 抗菌活性差。 • 新一代抗真菌药物正在不断问世 两性霉素B脂质体、伏立康唑、卡泊芬净、宓卡芬净 棘白菌素等
侵袭性真菌感染的抗菌治疗
• 两高：高发病率和高死亡率
• 两低：低临床诊断率和低实验室诊断率
• 一快：病情发展快
易感因素
• 长期不合理应用广谱抗生素
• 恶性肿瘤的化疗 • 激素的应用不合理
• 器官移植
• 艾滋病
诊断
定殖（colonization）和侵入性感染（invasive infectio）

定殖：真菌寄生于人体浅表部位（粘膜、皮肤）。 如：鹅口疮、食道炎、阴道炎、甲沟炎、龟头炎、尿布疹 侵袭性感染：在血及无菌部位培养阳性 在体液中发现菌丝。 如：动静脉导管、脑脊液、无菌部位空腔穿刺液 痰液及尿液中有菌丝或培养阳性。
临床依据诊断情况决定治疗方案
侵袭性真菌感染的抗菌治疗
预防性用药、经验治疗、早期积极治疗和确诊治疗
预防性用药：降低高危人群IFI的患病率和病死率 氟康唑或伊曲康唑口服治疗 经验性治疗：高危人群持续发热而广谱抗生素治疗无效 氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B静脉注射 早期积极治疗：临床诊断成立可以大大降低病死率 两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑静脉注射
C. parapsilopsis C. albicans
C. krusei
C. glabrata C. tropicalis
Hepatosplenic Candidiasis Systemic Candidiasis
C. albicans Dissemination from GI tract C. albicans C. tropicalis
Leabharlann Baidu
C. krusei
C. glabrata
流行病学现状
• 念珠菌血症— 白色念珠菌为主呈下降趋势 • 非白念－热带念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌 等上升，占总数41% • 隐球菌、曲菌的比例上升，死亡率增加 • 不同科室的病人发生感染的真菌不同,同一个体内 可能两种或以上的真菌感染. • 产生对氟康唑、二性霉素B的耐药菌株,并有增加 的趋势。
流行病学现状
• 感染部位：肺部为原发灶或并发肺部感染者常见 • 菌株：白色念珠菌、热带念珠菌感染多见 20世纪后期－光滑念珠菌和克柔念珠菌感 染上升；曲霉菌、隐球菌和组织胞浆菌感 染病例逐渐增多，死亡率极高。
• 我国念珠菌感染已成为血液感染的主要致病菌,占第4位。
侵袭性真菌感染的特点
两高、两低、一快
诊断
可能感染：
出现器官功能障碍，并发现有真菌定殖的证据，如痰、 尿、胆汁等培养（＋）。
Robert K. Craig W. et al.. Double-blind placebo-controlled trial of fluconazole to prevent candidal infections in critically ill surgical patients. ANNALS OF SURGERY Vol 233 No.4. April 2001. P: 542-547.
侵袭性真菌感染的抗菌治疗
原则：
足量、足时。临床感染表现消失及培养阴性后3－5天停药。
• 氟康唑：
• 作用机制：
抑制真菌细胞主要成分 ——麦角固醇的合成。 抑制真菌过氧化酶——真菌细胞内的过氧化物堆积。
侵袭性真菌感染的抗菌治疗

氟康唑：
对念珠菌属、隐球菌和组织胞浆菌有效 对克柔念珠菌、光滑念珠菌和曲霉菌耐药 不良反应少 剂量：0.2-0.4、qd、首剂加倍。疗程约6周。
小于0.4效果不好
侵袭性真菌感染的抗菌治疗
• 伊曲康唑：
对常见真菌均有效。 对曲霉菌效果好。 对耐药克柔念珠菌、光滑念珠菌有效。 对毛霉菌无效 不良反应少，但价格较贵。 剂量：0.2、q12h。疗程8周以上。
侵袭性真菌感染的抗菌治疗

二性霉素B：
抗菌谱广、效果肯定、价格低，但毒性大，需在严密 监护下使用。 一般从小剂量（1mg）开始，逐步增量致出现毒性反 应后减量维持。 需避光、不可用盐水配置、滴注时间不可少于10h。 疗程约8周以上。 不良反应多，如高热、肝肾损害等，较早出现的不良 反应为心律失常。