N芳烷基取代苯乙醇胺类化合物的合成及药理活性

收稿日期:1999204226 1通讯联系人　现址:中国医学科学院药物研究所,北京100050

2中国医科大学药理教研室,沈阳110003

N 2芳烷基取代苯乙醇胺类化合物的合成及药理活性

黄惠琴1　赵冬梅　赵丽琴　张雅芳　沈建民　王玉萍2

(沈阳药科大学合成二室,沈阳110015)

摘　要　以β22肾上腺素受体激动剂福莫特罗为原型化合物,合成了9个N 2芳烷基取代苯乙醇胺类化合物,除化合物HQ 03外,其余8个化合物均未见文献报道.初步药理实验结果表明:部分化合物具有较强的生物活性.

关键词　哮喘;β22肾上腺素受体激动剂;N 2芳烷基取代苯乙醇胺;福莫特罗

支气管哮喘(简称哮喘)是当今世界上最常见的慢性气道炎症性疾病.具不完全统计,全世界约有1亿以上的哮喘患者,我国至少也有1～2千万人患有此病,因此,哮喘病的防治就成为各国学者共同关心的重大课题.

近年来对新型长效β22肾上腺素受体激动剂福莫特罗(formoterol )进行的基础和临床研究发现福莫特罗具有支气管扩张作用强、维持时间长、副作用少等特点,并可能具有降低气道非

特异性超敏反应的作用〔1～3〕,是治疗哮喘急性发作的首选药物,尤其适用于治疗夜间发作性

哮喘.有文献报道〔3～4〕,福莫特罗侧链N 2芳烷基结构不同于大多数短效β22受体激动剂的N 2烷基结构,具有较强的亲脂性,大大增进了其与β22受体的相互作用,对其药理活性的研究具有十分重要的意义.为了寻找新药,在研制开发福莫特罗的基础上,以β22肾上腺素受体激动剂福莫特罗为原型化合物,保留其分子结构中的侧链N 2芳烷基结构,改变母环部分,设计合成了9个福莫特罗类似物并进行了药理活性筛选.其合成路线见图1.所合成的9个目标化合物除化合物HQ 03外,其余8个均未见文献报道

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Fig 11　The route of synthesis

第9卷第3期1999年9月　总33期

中国药物化学杂志

Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol 19No 13p.196Sep 11999Sum 133

1　合成实验

波谱数据分别用IFS 255傅立叶红外光谱仪,ARX 2300核磁共振仪,DX J 2300质谱仪测定;熔点用毛细管法测定,温度未经校正.

111　12(42氨基23,52二溴苯基)222〔N 2〔12甲基222(42甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙酮氢溴酸盐

(5)的制备

将310g (810mmol )42氨基23,5,α2三溴苯乙酮溶于40mL 氯仿中,回流下滴加113g

(810mmol )12对甲氧基苯基222丙胺,滴毕,继续反应4h.冷却,析出固体,抽滤,氯仿洗涤,干燥,得中间体(5)110g 白色粉末状固体,收率:3011%,mp 228～230℃.

其它中间体化合物(1)～(4)按同法制备,它们的mp 和收率分别为:170～180℃(1812%);202～204℃(2112%);220℃分解(1718%);218～220℃(3011%).

112　12(42氨基23,52二溴苯基)222〔N 2〔12甲基222(42甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇单盐酸盐

(HQ 05)的合成

将110g (211mmol )化合物(5)悬浮于30mL 乙醇(95%)中,搅拌下分小批量加入011g 硼氢化钾,室温反应2h.回收乙醇,剩余物用2mol/L 盐酸酸化至p H 2～3,乙酸乙酯提取,无水硫酸钠干燥.回收乙酸乙酯得浅黄色油状物,该油状物用30mL 无水乙醚溶解,通干燥氯化氢气体,析出固体.异丙醇重结晶得110g 白色粉末状固体(HQ 05).收率:9110%,mp 112～115℃.化合物(HQ 01～HQ 04)按同法合成.

113　12对硝基苯基222溴乙醇(6)的制备

310g (12mmol )42硝基2α2溴苯乙酮悬浮于20mL 甲醇中,维持内温不超过30℃,分小批

量加入113g 硼氢化钾固体,加毕继续反应2h.用2mol/L 盐酸酸化至p H 2,抽滤,滤饼水洗至中性,95%乙醇重结晶得黄色固体211g.收率:6710%,mp 84～86℃.

同法制备化合物(7)和(8),化合物(7)为淡黄色油状物,收率为7317%;化合物(8)也为淡黄色油状物,收率为6610%.

114　12(42硝基苯基)222〔N 2〔12甲基222(42甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇盐酸盐(H Q07)的合成

210g (8.1mmol )12对硝基苯基222溴乙醇,218g (16mmol )12对甲氧基苯基222丙胺,40mL 乙醇混合,回流反应8h.回收乙醇得油状物,加入10mL 无水乙醚,过滤除去不溶物.向滤液中滴加氯化氢的异丙醇溶液,析出固体.抽滤,异丙醇重结晶得213g 黄色粉末状固体(HQ 07).收率:6410%,mp 198～200℃.同法合成化合物(HQ 08),(HQ 09).熔点及收率见表1.115　12(42氨基苯基)222〔N 2〔12甲基222(42甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇单盐酸盐(HQ 06)的

合成

于装有机械搅拌的250mL 三颈瓶中,依次加入310g (816mmol )化合物(HQ 07),30mL 甲醇,310g (53mmol )还原铁粉,加热回流下滴加2mol/L 盐酸10mL ,滴毕,继续反应3h.抽滤,滤液用氨水调p H 8～9,过滤,除去不溶物,滤液旋转蒸发除去甲醇,残液用乙酸乙酯提取,无水硫酸钠干燥.回收乙酸乙酯得淡黄色油状物,加入20mL 无水乙醚溶解,滴加氯化氢的异丙醇溶液,析出固体,用异丙醇重结晶得018g 黄色粉末状固体(HQ 06).收率:2910%,mp 180～185℃.

所合成的目标化合物的理化常数及波谱数据见表1.

7913期黄惠琴等:N 2芳烷基取代苯乙醇胺类化合物的合成及药理活性