N芳烷基取代苯乙醇胺类化合物的合成及药理活性

收稿日期:1999204226 1通讯联系人　现址:中国医学科学院药物研究所,北京100050
2中国医科大学药理教研室,沈阳110003
N 2芳烷基取代苯乙醇胺类化合物的合成及药理活性
黄惠琴1　赵冬梅　赵丽琴　张雅芳　沈建民　王玉萍2
(沈阳药科大学合成二室,沈阳110015)
摘　要　以β22肾上腺素受体激动剂福莫特罗为原型化合物,合成了9个N 2芳烷基取代苯乙醇胺类化合物,除化合物HQ 03外,其余8个化合物均未见文献报道.初步药理实验结果表明:部分化合物具有较强的生物活性.
关键词　哮喘;β22肾上腺素受体激动剂;N 2芳烷基取代苯乙醇胺;福莫特罗
支气管哮喘(简称哮喘)是当今世界上最常见的慢性气道炎症性疾病.具不完全统计,全世界约有1亿以上的哮喘患者,我国至少也有1～2千万人患有此病,因此,哮喘病的防治就成为各国学者共同关心的重大课题.
近年来对新型长效β22肾上腺素受体激动剂福莫特罗(formoterol )进行的基础和临床研究发现福莫特罗具有支气管扩张作用强、维持时间长、副作用少等特点,并可能具有降低气道非
特异性超敏反应的作用〔1～3〕,是治疗哮喘急性发作的首选药物,尤其适用于治疗夜间发作性
哮喘.有文献报道〔3～4〕,福莫特罗侧链N 2芳烷基结构不同于大多数短效β22受体激动剂的N 2烷基结构,具有较强的亲脂性,大大增进了其与β22受体的相互作用,对其药理活性的研究具有十分重要的意义.为了寻找新药,在研制开发福莫特罗的基础上,以β22肾上腺素受体激动剂福莫特罗为原型化合物,保留其分子结构中的侧链N 2芳烷基结构,改变母环部分,设计合成了9个福莫特罗类似物并进行了药理活性筛选.其合成路线见图1.所合成的9个目标化合物除化合物HQ 03外,其余8个均未见文献报道
.
Fig 11　The route of synthesis
第9卷第3期1999年9月　总33期
中国药物化学杂志
Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol 19No 13p.196Sep 11999Sum 133
1　合成实验
波谱数据分别用IFS 255傅立叶红外光谱仪,ARX 2300核磁共振仪,DX J 2300质谱仪测定;熔点用毛细管法测定,温度未经校正.
111　12(42氨基23,52二溴苯基)222〔N 2〔12甲基222(42甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙酮氢溴酸盐
(5)的制备
将310g (810mmol )42氨基23,5,α2三溴苯乙酮溶于40mL 氯仿中,回流下滴加113g
(810mmol )12对甲氧基苯基222丙胺,滴毕,继续反应4h.冷却,析出固体,抽滤,氯仿洗涤,干燥,得中间体(5)110g 白色粉末状固体,收率:3011%,mp 228～230℃.
其它中间体化合物(1)～(4)按同法制备,它们的mp 和收率分别为:170～180℃(1812%);202～204℃(2112%);220℃分解(1718%);218～220℃(3011%).
112　12(42氨基23,52二溴苯基)222〔N 2〔12甲基222(42甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇单盐酸盐
(HQ 05)的合成
将110g (211mmol )化合物(5)悬浮于30mL 乙醇(95%)中,搅拌下分小批量加入011g 硼氢化钾,室温反应2h.回收乙醇,剩余物用2mol/L 盐酸酸化至p H 2～3,乙酸乙酯提取,无水硫酸钠干燥.回收乙酸乙酯得浅黄色油状物,该油状物用30mL 无水乙醚溶解,通干燥氯化氢气体,析出固体.异丙醇重结晶得110g 白色粉末状固体(HQ 05).收率:9110%,mp 112～115℃.化合物(HQ 01～HQ 04)按同法合成.
113　12对硝基苯基222溴乙醇(6)的制备
310g (12mmol )42硝基2α2溴苯乙酮悬浮于20mL 甲醇中,维持内温不超过30℃,分小批
量加入113g 硼氢化钾固体,加毕继续反应2h.用2mol/L 盐酸酸化至p H 2,抽滤,滤饼水洗至中性,95%乙醇重结晶得黄色固体211g.收率:6710%,mp 84～86℃.
同法制备化合物(7)和(8),化合物(7)为淡黄色油状物,收率为7317%;化合物(8)也为淡黄色油状物,收率为6610%.
114　12(42硝基苯基)222〔N 2〔12甲基222(42甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇盐酸盐(H Q07)的合成
210g (8.1mmol )12对硝基苯基222溴乙醇,218g (16mmol )12对甲氧基苯基222丙胺,40mL 乙醇混合,回流反应8h.回收乙醇得油状物,加入10mL 无水乙醚,过滤除去不溶物.向滤液中滴加氯化氢的异丙醇溶液,析出固体.抽滤,异丙醇重结晶得213g 黄色粉末状固体(HQ 07).收率:6410%,mp 198～200℃.同法合成化合物(HQ 08),(HQ 09).熔点及收率见表1.115　12(42氨基苯基)222〔N 2〔12甲基222(42甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇单盐酸盐(HQ 06)的
合成
于装有机械搅拌的250mL 三颈瓶中,依次加入310g (816mmol )化合物(HQ 07),30mL 甲醇,310g (53mmol )还原铁粉,加热回流下滴加2mol/L 盐酸10mL ,滴毕,继续反应3h.抽滤,滤液用氨水调p H 8～9,过滤,除去不溶物,滤液旋转蒸发除去甲醇,残液用乙酸乙酯提取,无水硫酸钠干燥.回收乙酸乙酯得淡黄色油状物,加入20mL 无水乙醚溶解,滴加氯化氢的异丙醇溶液,析出固体,用异丙醇重结晶得018g 黄色粉末状固体(HQ 06).收率:2910%,mp 180～185℃.
所合成的目标化合物的理化常数及波谱数据见表1.
7913期黄惠琴等:N 2芳烷基取代苯乙醇胺类化合物的合成及药理活性
2　药理实验
使用台式平衡记录仪、拉力换能器等仪器.条件:克2亨氏营养液、95%氧气和5%二氧化
891中国药物化学杂志9卷
碳混合气体、生理盐水;纸速:4mm/min ;负荷为2g ;温度恒定在37℃.豚鼠(350～500g ),雌雄兼用.10-5mol/L 氯化乙酰胆碱生理盐水溶液.目标化合物:HQ 01～HQ 09,实验前用生理盐水溶液配成10-3mol/L 溶液(生理盐水不溶的样品,先用DMSO 溶解,然后以生理盐水稀释),生理盐水为对照.
采用离体豚鼠气管螺旋条法,观察被试样品对氯化乙酰胆碱所致离体气管收缩的拮抗作用,结果见表2.计算出目标化合物对氯化乙酰胆碱所致离体气管收缩的解痉百分率:解痉百分率(%)=给药前曲线高度-给药后曲线高度给药前曲线高度
×100%T ab.2　The effects of the target compounds on airw ay smooth muscles of isolated guinea pigs
Compd.(HQ -)
010203040506070809Conc.(×10-5)
11514125101075504035Spasmolysis (%)1861616173200125110251140 初步药理活性筛选试验结果表明:9个目标化合物中有8个对离体豚鼠气管平滑肌痉挛具有松驰作用;目标化合物的活性受母体苯环上取代基的影响,当母体苯环上取代基体积较小时,活性较强,如HQ 01>HQ 03;当母体苯环上取代基吸电性较强(HQ 07,HQ 02)或体积较大(HQ 09)时,活性较弱或几乎没有活性;同时,HQ 04作用最强,肯定了药物化学上拼合原理(克仑特罗的母环,福莫特罗的氨基侧链);HQ 05活性较好,亦说明电子等排原理在药物化学上的作用;同时还发现母环上无任何取代基的HQ 01活性较强.所合成的目标化合物还有待于进一步复筛,以肯定其平喘活性,并为探讨其构效关系、作用机制提供依据.目前,这些化合物的进一步生物活性实验正在进行当中.
参　考　文　献
1　Decker N ,Quennedey MC ,Rouot B ,et al.Effects of N 2aralkyl substitution of the bete 2agonist on alphe 2and bete 2adrenoceptor subtypes :pharmacological and binding assays.J Pharm Pharmacol ,1982,34(2):107～112
2　Tasaka T.Formoterol (Atock ):A new active and selective bete 2receptor stimulant.Drugs Today ,1986,22(3):505～5093　Anderson GP.Formoterol :Pharmacology molecular basis of agonism and mechanism of long duration of a highly potent and se 2lective β22adrenoceptor agonist bronchodilator.Life Sciences ,1993,52(26):2145～2160
4　Anderson GP ,Linden A ,Rabe KF.Why are long 2actig bete 2adrenoceptor agonist long 2acting ?Eur Respir J ,1994,7(3):504～509
The Synthesis of N 2aralkyl Substituted Phenoethanol Amines
and Studies on Their Pharmacological Activities
Huang Huiqin ,Zhao Dongmei ,Zhao Liqin ,Zhang Yafang ,Shen Jianmin
(S henyang Pharm aceutical U niversity ,S henyang 110015)
Abstract Nine N 2aralkyl substituted phenoethanol amines were designed and synthesized in this paper.All of them have not been reported in literature except for HQ 03.Pharmacological tests showed that eight target compounds had action on the contracting smooth muscles of guinea 2pigs ,and HQ 01,03,04were the most potent compounds.
K ey w ords asthma ;β22adrenoreceptor agonist ;N 2aralkyl substituted phenoethanol amine ;for 2moterol 9913期黄惠琴等:N 2芳烷基取代苯乙醇胺类化合物的合成及药理活性。