甲酸及三氟乙酸进行酰化反应合成5

甲酸及三氟乙酸进行酰化反应合成5-甲酰四氢叶酸钙实验方法的研究

程志坚吴晓华刘俊义

九江医学专科学校化学教研室(九江 332000 北京医科大学药学院北京医科大学生物有机系

[摘要] 目的：研究合成5-甲酰四氢叶酸钙的实验方法。方法：采用硼氢化钾作还原剂进行氢化反应，再用98%甲酸及三氟乙酸混合物进行酰化反应。结果：实验所得晶体重6.8g，产率为49.9%，比其他方法产率提高18%。结论：此实验方法能提高5-甲酰四氢叶酸钙产率，是操作简便的较好方法。

关键词：5-甲酰四氢叶酸钙；叶酸；实验研究

A WAY OF SYNTHESIZING CALCIUM 5-FORMY

1-5，6，7，8-TETRAHYDROFOLATES

Chen zhijian

Department of chemistry,Jiujiang Medical College(jiujiang 332000)

Wu Xiaohua,Liu Junji

Beijing Medical Unirersity

ABSTRACT OBJECTIVE:To study a way of synthesizing calcium

5-formy1-5,6,7,8-tetrahydrofolates.METHODS:The crystals of calcium

5-formy1-5,6,7,8-tetrahydrofolates with KBH4,for mylation with HCOOH-CF3COOH to give 5,10-mtheno-5,6,7,8-tetrahydrofo-lates,which was

in converted into calcium 5-formy1-5,6,7,8-tetrahydrofolates by CaC1

2

H

O.RESULTS:The crystals of calcium 5-formy1-5,6,7,8-tetrahydrofolates

2

is 6.8 g. The rate of production using this way is 49.9%,which increases 20% more than using other else ways. CONCLUSIONS: This is a convenient and effective way which increases the rate of produc-tion of calcium

5-formy1-5,6,7,8-tetrahydrofolates.

KEY WORDS: folic acid, calcium 5-formy1-5,6,7,8-tetrahydrofolates; synthesis, way

5-甲酰四氢叶酸钙，又名亚叶酸（CF），是四氢叶酸的

同系物，主要作为甲氨喋呤（MTX）的解救药而广泛应用于

正在接受化疗的癌症患者。目前对CF的合成有采用喋酸类

化合物、叶酸、及其他试剂为原料的方法。本文采用以叶酸

为原料的合成方法，并对还原剂及酰化反应进行改进，现报

道如下：

1 材料与方法

1.1材料

1.1.1试剂药用叶酸，为北京生化制药厂生产。硼氢化钾，98%甲酸，三氟乙酸，氯化钙，无水乙醇，无水乙醚，活性炭，盐酸，氢氧化钠均为北京化工厂生产，AR级。氢氧化钠配制成1mol/L、3.7mol/L浓度。盐酸配制成0.01mol/L、

0.5mol/L、1mol/L浓度。

1.1.2仪器三颈瓶，抽滤瓶，布氏漏斗，温度计（未经校正），电热恒温水浴锅（北京医疗设备厂生产），RE95旋转蒸发仪（北京新技术应用研究所），2XZ-0.5真空泵（浙江），显微熔点仪Reich-Wien（德国），UV-260光谱仪（日本岛津），P erkin-Elmer 397光谱仪（美国）VXR-300s核磁共振仪（美国）

1.2方法

1.2.1合成路线

1.2.2实验操作在三颈瓶中加入工用叶酸10.0g、1mol/L氢氧化钠溶液55.0mL\蒸馏水66.0mL，室温搅拌至溶解并加热到45-50℃。在氮气保护下（将氮气袋导气管直接接入三颈瓶的瓶口）缓慢加入还原剂硼氢化钾（KBH4）7.5g，保温同时搅拌反应2小时，加入活性炭0.5g，恒温50℃10分钟后抽滤，滤液用1mol/L盐酸调节pH值至2.5，产生褐红色沉淀，加少量蒸馏水搅拌继续加入1mol/L盐酸调节pH值至2.1

后，抽滤，得黄色滤饼，用蒸馏水洗涤并抽干，即得（II）。

滤饼移入三颈瓶中，加入98%甲酸120mL和2%三氟乙酸2.5mL混合物，室温搅拌，反应24小时后在53-58℃温度间减压浓缩至糖浆状，然后加入0.5mol/L盐酸210mL。室温搅拌并反应24小时后抽滤，滤饼用0.01mol/L盐酸洗涤，抽干，即得（III）。

滤饼再移入内盛149mL沸水的三颈瓶中，加3.7mol/L 氢氧化钠使溶液澄清，保持反应液沸腾并反应48小时（其间不断补充氢氧化钠，保证pH值为6.7左右），加入活性炭1.0g，继续沸腾10分钟后，抽滤。滤饼用蒸馏水洗涤，合并滤液及洗涤液。

滤液在55℃下加入6.0mL氯化钙溶液（含CaC12 3.0g）,室温搅拌，反应30分钟，抽滤，滤饼用少量蒸馏水洗涤。

合并滤液，加入无水乙醇700mL，静置，室温析昌后，抽滤。滤饼用无水乙醇和无水乙醚交替洗涤3次后真空泵干燥3小时（DMSO回流加热干燥），得黄色晶体（V），此为粗品。再进行反复重结晶或层析方法，可得纯品。

1.2.3检测及鉴定方法粗品用薄层色谱（TLC）法检测（其中硅胶G为青岛海洋厂生产）。纯品用紫外线光谱、红外光谱、核磁共振谱进行结构分析和鉴定。

2 结果