肝脏再生过程研究近况

基Baidu Nhomakorabea项目：国家自然科学基金（地方科学基金项目）［项目编号：８１６６０３０１２７］ 通讯作者：冉江华
［Ｊ］ＪａｐａｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎＳｃｉｅｎｃｅ， ２０１５，６：９１
［收稿日期：２０１８－０３－２６ 编校：郑英善］
肝脏再生过程研究近况
刘钧汉，张 黎，武睿超，黄兆宇，周 焘，冉江华 （昆明市第一人民医院肝胆胰血管外科，云南 昆明 ６５０５００）
１４ 转 化 生 长 因 子 －β：转 化 生 长 因 子 －β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ
ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－β，ＴＧＦ－β）家族有 ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、ＴＧＦ－ β３ 三型亚单位，ＴＧＦ－β在 肝 脏 再 生 的 终 止 阶 段 是 目 前 已 知 最重要的抗增殖因子［１３］。ＴＧＦ－β在肝损伤后的主要来源是 肝细胞，ＬｅｅＳＣ等研究表明，脾脏可能也是 ＴＧＦ－β的重要来 源［１４］。ＴＧＦ－β首先与 ＴＧＦ－β受体Ⅱ型（ＴβＲⅡ）结合形成 复合物，使 ＴβＲⅡ磷酸化，然后 ＴＧＦ－β受体Ⅰ型（ＴβＲⅠ）加 入并磷酸化，通过激活 Ｓａｍｄ通路将信号传达至细胞核，调控 特定基因的转录反应，在早期，诱导细胞内信号介导细胞周期 的阻滞和凋亡，在后期，通过激活 ＥＧＦＲ通路激活增殖和抗凋 亡信号［１５］。ＴＧＦ－β的完整信号通路可能不是肝再生终止阶 段所必 须 的，ＴＧＦ－β可 能 可 以 直 接 激 活 ＪＡＫ－ＳＴＡＴ３通 路［１６］。 在肝脏再生中，ＴＧＦ－β可能通过调节细胞周期蛋白 Ｄ１ （ＣｙｃｌｉｎＤ１）、细胞周期蛋白 Ｅ（ＣｙｅｌｉｎＥ）的表达来阻断生长因 子信 号 传 导，进 而 抑 制 细 胞 ＤＮＡ合 成［１７］。基 础 研 究 表 明， ＴＧＦ－β作为抗增殖因子通过多种途径 使 肝 细 胞 停 滞 在 Ｇ１ 期：①通过下调细胞周期蛋白依赖性激酶（ＣＤＫ４）的合成并因
吉林医学 ２０１９年 ２月第 ４０卷第 ２期
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［２２］ 张 通 中国脑卒中康复治疗指南［Ｊ］中国康复理 论与实践，２０１２，１８（４）：３０１ ［２３］ ＫｉｓａＴ，ＳａｋａｉＹ，ＴａｄｅｎｕｍａＴ，ｅｔａｌＨｉｓｔｏｒｙ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ， ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，ａｎｄｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔｏｒａｌｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ（ＩＯＣ）
负调控因子，导致 ｇｐ１３０信号下调，通过负反馈机制调节 ＩＬ－ ６介导的 ＳＴＡＴ３活化信号通路，调控肝再生过程［９］。在 ＣＣＬ４ 诱导的肝损伤与 ＩＬ－６－／－小鼠的研究中发现，ＩＬ－６可以减 少肝细胞凋亡，加速肝细胞再生。另外，ＩＬ－６可直接降低 Ｆａｓ 介导的原代肝细胞凋亡［１０］。
１３ 肝 细 胞 生 长 因 子：肝 细 胞 生 长 因 子 （ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）作为一种能刺激肝细胞增殖的物质而被发现的， ＨＧＦ主要由间质细胞旁分泌或自分泌的方式产生，是一种可 调节多种细胞 生 长、运 动 和 形 态 发 生 的 多 功 能 因 子。肝 细 胞 生长因子与 ｃ－Ｍｅｔ受体结合，ｃ－Ｍｅｔ激活其下游的酪氨酸激 酶信号级联，导致 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ和 ＥＲＫ１／２通路激活［１１］，来调控 细胞生长、细胞活力和形态发生。其刺激有丝分裂发生、细胞 运动和基质侵袭的能力使其在血管生成、肿瘤发生和组织再 生中起着中心作用。在肝再生中，ＨＧＦ在肝细胞的增殖阶段 作用最为强大，在肝细胞 Ｇ１期到 Ｓ期过程中促进肝细胞增 殖［１２］。
［关键词］ 肝再生；细胞因子；肥大 肝脏部分切除（ｐａｒｔｉａｌｌｉｖｅｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎ，ＰＬＲ）在治疗肝脏疾 病中是目前最普遍、有效的方法之一，而实施有效的肝脏切除 术，正是有赖于正常肝脏组织强大的再生能力。 在肝再生的传统研究过程中，人们普遍认为且已证实肝 再生的方式是由多种细胞因子的刺激下，启动了肝细胞有丝 分裂的再生过程［１］。而在最近的研究中发现，肝脏的再生过 程可能不仅仅只有肝细胞以有丝分裂方式而到达肝脏再生的 目的，可能在肝细胞数目不增加的情况下，只是以肝细胞的肥 大方式达到肝再生的目的［２］。本文就近年来肝再生几个主要 细胞因子在肝再生中的作用机制及肝细胞的肥大在肝再生中 的作用简述如下。
１ 细胞因子与肝再生
１１ 肿瘤坏死因子 －α：肿瘤 坏 死 因 子 －α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ－α）具有广泛的生物学活性，在内毒素性休克、炎 性反应、免疫调节、细胞增生、细胞毒活性和抗病毒中起着重 要 作 用，是 肝 细 胞 有 丝 分 裂 启 动 阶 段 重 要 的 细 胞 因 子 之 一。 肿瘤坏死因子 －α主要由库普弗细胞（Ｋｕｐｆｅｒｃｅｌｌ）产生［３］，在 启动阶段与肿瘤坏死因子受体 １（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ １，ＴＮＦＲ１）结合后［４－５］，激活 ＮＦ－κＢ信号通路，启动肝细胞重 新进入细胞周期，从而促进肝细胞增殖。部分肝细胞增殖是 由于 ＴＮＦ－α和 ＩＬ－６水平的增加，通过 ＳＴＡＴ３和 ＡＫＴ信号 通路的激活而影响肝细胞增殖［６］。
１２ 白细胞介素 －６：白细胞介素 －６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６，ＩＬ－６）
是一种多效细胞因子，通过调节适应性免疫，对炎性反应、肝 脏再生和抗感染有多种作用。ＩＬ－６主要由库普弗细胞产生， 在肝损伤中，ＩＬ－６介导的急性期反应，诱发细胞保护和促有 丝分裂的功能。ＩＬ－６诱导的信号通路对于早期肝再生过程 的进展和维持至关重要［７］。通常，ＩＬ－６与白细胞介素 －６受 体（ＩＬ－６Ｒ）结合，ＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ复合物与 ｇｐ１３０，导致 ＪＡＫ／ ＳＴＡＴ、ＭＡＰＫ和 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ激 活［８］，触 发 肝 细 胞 进 入 细 胞 周 期，从而促进肝脏再生。 ＳＴＡＴ３可以上调细胞因子信号抑制因子（ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｏｆｃｙ ｔｏｋｉｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ＳＯＣＳ）的 表 达，ＳＯＣＳ是 细 胞 因 子 信 号 重 要 的