第八章 生殖发育毒性作用及其评价
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某些化学物质可对胎盘造成损伤，改变胎盘血流量， 降低胎盘对营养物质的转运，特异地干扰胎盘功能（如内 分泌和代谢功能）。
例如，5-羟色胺使小鼠动、静脉狭窄，胎盘血流量减 少，胎盘转运功能障碍，引起死胎和先天畸形。甲基汞改 变人胎盘滋养层微绒毛对不能代谢的氨基酸的摄取，而致 功能致畸，即先天水俣病；患儿严重神经迟钝，共济失调， 步行困难，语言、咀嚼，下咽困难和大发作性癫痫。
❖ 自受精零日计算，大鼠器官发生期约为9～17天；小 鼠为7．5～16天；家兔为11～20天。
❖ 也有称大小鼠为6～15天，家兔 6～18天
其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：
1）着床前期 又称分化前期，细胞迅速分裂而形成胚囊， 分化很少，受损的是相对未分化细胞。一般认为，此时 很少发生特异的致畸效应，通常是未分化细胞受化学毒 物损伤而致胚泡死亡，称为着床前丢失 （preimplantationloss）。 然而，也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。如 环氧乙烷、甲基亚硝脲、乙基亚硝基脲、乙基磺酸甲烷 和三乙烯三聚氰胺等。小鼠妊娠前第2.5d、第3.5d和第 4.5d用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。
二、发育毒性
1、发育毒性 发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有害 影响，包括在胚期(embryonic period)和胎期(fetal period) 诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。
2、发育毒性的表现 1）生长迟缓。 一般认为胎儿的生长发育指标比正常对 照的均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨 及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指 标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小 畸形和眼小畸形等。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点 1、亲性腺作用（性腺毒性）
生殖细胞受损的结果也包括不育、流产、死胎、畸胎和其 他先天缺陷。 但 生殖细胞突变造成的畸胎与妊娠期内接触 毒物的致畸作用不同，前者突变发生于父体或母体的性细 胞中，突变诱发的畸形可传给后代。后者发生在胚胎的体 细胞中，引起的畸形不具有遗传性。
人们对先天缺陷和环境关系的认识是经历了一系列重大人 间悲剧后才得到的。大量资料表明许多生殖内分泌系统 疾病也与化学物质有关。
❖ 1945年美国在日本广岛和长崎爆炸原子弹，受到核辐射 的胎儿出生后患小头畸形和智力低下，婴儿一年内死亡 率达25%。
❖ 1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间服用黄体 酮，先后有600多名女婴出现生殖器男性化畸形；
已知的亲性腺毒物有多种，包括固醇类药物，化疗药物， 有机磷和有机氯农药，镉、铅、汞和二硫化碳等。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点
2、亲胚体作用和亲胎体作用（胚胎毒性）
某些化学物质可作用于妊娠早期（即从受孕到胚体形 成阶段），对胚体发育产生损害作用。
某些化学物质可以降低胚体对必需营养素的利用度， 如EDTA降低胚体对微量元素的利用度，氨基嘌呤降低胚 体对叶酸的利用度。当给予母体这些化学物质时，可导致 与缺乏这些必需营养素相似的胚体毒性。
严重者可出现体重增长大幅度抑制、持久性呕吐、过 度安静或兴奋、生育机能明显受损、呼吸窘迫甚至死亡。
1．具有致畸作用，但无母体毒性出现。 表明此种外来化 合物具有特定的致畸作用机理，与母体毒性无关，此种致 畸作用往往较强，应予以特别注意。
2．出现致畸作用，同时出现母体毒性。此种情况可能有两 种原因：
① 该物质对胚胎可能有特定的致畸作用机理，同时对 母体亦有损害作用，但二者并无直接联系；
②不具特定致畸作用机理，但可破坏母体的正常生理 稳态，以致对胚胎有非特异性的影响，并造成畸形。
3．仅具有母体毒性，但不具有致畸作用
4．在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用。 （1）受试物确实不具有致畸作用，也不具有母体毒性。 （2）动物接触的剂量未达到致畸作用的最小有作用剂
❖ 1960年前后，日本妇女以反应停（thalidomide）作镇静 剂减轻早孕反应，出生了近万名短肢畸形儿（海豹畸 形），约占早孕期服药者新生儿的1/3。
❖ 1968年和1978年在日本，1979年在台湾曾先后发生因多 氯联苯（PCBs）污染米糠油而导致的中毒事件，中毒 孕妇发生死产、早产和畸胎等。
2、剂量效应关系复杂
1) 机体在器官形成期与致畸物接触，除出现畸形外，也可出 现生长迟缓和胚胎死亡，当剂量增加时，各种效应增强程 度并不一定成比例。一胎多子动物（如啮齿类）胚胎死亡 后被吸收，称为吸收胎（resorption），在人和灵长类则 以流产告终。只是在这一时期，化学物质表现出发育毒性， 以结构畸形最突出。
以上四种发育毒性的具体表现并非一定在一种化学物 质作用下同时出现，有时只出现其中的一种或一部分。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点 1、亲性腺作用（性腺毒性）
➢ 某些化学物质可作用于性腺，影响生殖器官的发育与性 腺成熟，或造成性腺组织病理学改变。例如氯乙烯单体可 使睾丸曲细精管萎缩，氯化镉可引起小鼠卵巢出血，排卵 抑制。 ➢ 某些化学物质可影响配子的发生、增殖和成熟，使生 殖细胞数量减少，功能减退及突变。例如过量接触二硫化 碳的男工多见性机能减退，表现为性欲下降、阳萎。铅作 业工人，特别是铅中毒患者易发生生殖细胞受损，导致精 子数目减少，精子活动力降低，精子畸变率增加。
过程。
特点
❖ 生殖发育过程较为敏感。例如，妊娠期接触过不足以引 起肿瘤的低剂量二乙基亚硝胺(diethyllnitrosamine)，子 鼠成年后再次接触，则肿瘤发生率增加。
❖ 影响的范围广泛而深远。损害作用不仅表现在接触化学 物质的机体本身，还可影响其后代。例如母鼠接触高浓 度二硫化碳引起致畸作用，其子一代即使不再接触二硫 化碳，所生的子二代也出现几乎完全相同的畸变类型。
如氯氰菊酯诱导儿茶酚胺释放引起胸腺细胞分布和功能 改变；干扰某些细胞因子的产生和释放。
许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、 自主和认知的影响。如妊娠期饮酒造成的乙醇综合征胎儿 （FAS），出现包括小头、颅面畸形，子宫内和出生后生长 迟缓，精神、运动和智力发育滞后，智商低，终身神经行为 紊乱等神经发育异常。
一、生殖毒性
1、生殖毒性 指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对 后代的有害影响。生殖毒性既可发生于妊娠期，也可发生 于妊前期和哺乳期。
2、生殖毒性的表现 为化学物质对生殖过程的影响，例如 生殖器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响， 以及对生育力和妊娠结局的影响等。具体可表现为性淡漠、 性无能或各种形式的性功能减退。雌性可出现排卵规律改 变、月经失调或闭经、卵巢萎缩、受孕减少、胚胎死亡、 生殖力降低、不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏 死、精子数目减少等。
❖ 1961～1970年间，美国在侵越战争中多次使用超过允许 用量13倍剂量的2,4,5－T和2,4－D脱叶剂，其中含有杂 质四氯二苯二恶英TCDD（tetra-chlorodibenzo-pdioxin），污染了大面积耕地和森林，导致妇女流产、 死胎、畸胎的发生率明显增加。
从70年代起，我国已开始了对药品、农药、食品添加剂 和环境污染物的致畸研究，并把致畸试验、生殖毒性试 验列为新药、农药、食品及首次进口化学品的安全性毒 理学评价的重要组成部分。
其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：
4）出生后的发育期 人在出生前后从母乳、空气、食物、环境、玩具中摄入
铅，会引起幼儿认知功能发育和学习障碍。 父母亲吸烟（烟碱）可改变胎儿中枢神经系统烟碱受体
发育，增加出生后的学习、行为和注意力障碍。 妊娠期接触人类致畸物抗惊厥药丙戊酸盐的妇女，生育
脊柱裂的孩子的预期危险是1.2%。 5岁以下儿童在家庭内接触菊酯类和有机磷类杀虫剂，
脑癌相对危险度增高，且与母体经食物摄入亚硝酸盐量有关。 所以，儿童肿瘤的发生与出生前和出生后的接触有关。
表不现同为系：统器和官器致官畸的高形峰成时与间发不育同是，不即完使全同一步致的畸，物有，不在同器速 官度形，成即期有中先不有同后时，间日染期毒不也同会。诱不发同不器同官器的官敏畸感形期；也同不一同天， 染且毒有也交可叉引重起叠多。个器官受损。
胚体毒性、胎体毒性(fetotoxicity)和胚胎毒性(embryofetal toxicity)是指由出生前接触引起对孕体的任何有害影 响，包括结构和功能异常，或这种影响在出生后的表现。 这些术语与有害作用诱发的瞬间或时期有关，而不考虑检 测的时间。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点 3、亲胎盘作用（胎盘毒性placental toxicity）
某些结构变化在胎儿期也能发生，但是这些通常是变形 或异常而非畸形。
在胎儿期毒性暴露的一些效应可能需要多年才变得明显。 所以，胎儿期化学物质的不良作用主要表现为：全身生长迟 缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。
其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：
3）围生期 研究较多的是发生期接触某些化学物质，会 严重影响出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移等 功能。可能暂时或永久地损伤机体的免疫系统。
3、物种差异以及个体差异在致畸作用中更为明显
五、母体毒性与致畸作用的关系
母体毒性：指在生殖发育毒性试验中，外来化合物在一
定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。 具体表现为：体重减轻，出现某些临床症状，直至死亡。 轻度母体中毒表现应限于母体体重下降，正常增长受
抑制，受抑制程度应不超过对照组的10％，肝重可略有增 加，但在生殖机能应正常；
第八章 外来化合物生殖 发育毒性作用及其评价
第一节 生殖发育毒性概述
生殖发育 是哺乳动物繁衍种族的生理过程的总称。其 中包括生殖细胞（精子和卵细胞）的发生，卵细胞受精、 胚泡的形成、着床（人受精后10～14天，大、小鼠6～7 天） 、胚胎形成（8周前称胚，以后称胎）、胚胎发育、 器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩。从广义 上说还应包括胎儿娩出后的新生儿期、哺乳期、直到性 成熟的整个发育过程。
2) 某种致畸物随剂量增加，除可引起一定畸形数量增加外， 还可造成更为严重的畸形，甚至引起不同 的畸形。
如：小鼠孕第8d～12d的不同时间给予环磷酰胺20mg/kg， 虽然均引起趾畸形，但随着给药时间的不同分别出现多趾、 并趾、缺趾、无趾。
2、剂量效应关系复杂
3）剂量—反应关系曲线较为陡峭，即曲线斜率较大。最大 无作用剂量与100％致畸剂量之间距离较小， 而100％ 致畸量即可出现胚胎死亡，剂量再增加，又可引起母体 死亡。
2、发育毒性的表现 2）功能不全或异常： 指胎仔生理、代谢、免疫、神经活 动及行为的缺陷或异常，其往往在出生后一定时间内被发 现。因正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完 全，如听力或视力异常、行为发育迟缓等。 3）致畸作用： 活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态 结构异常。 4）胚胎或胎仔致死作用： 具体表现为流产、死产、死胎 及其发生率增加等。
四、致畸作用的毒理学特点
1、致畸作用具有特定的敏感期
❖ 化学毒物作用于不同发育阶段，过早或过迟接触都可能 不产生效应。
❖ 在胎儿期，多数器官形成、长大和功能成熟，但神经系 统和生殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童期、 少年期、青春期。
❖ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段为器官发生期， 一般称致畸危险期或关键期。
其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：
2）胎儿期 器官形成结束后即进入胎儿期，直到分娩。 胎儿期以组织分化，生长和生理学的成熟为基本特色，
在胎儿期接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生效应。 如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常，包括行 为的、精神的、运动的缺陷和生殖力降低等。
这些临床表现出生前不明显，需要出生后对子代子细观 察和测试。
此外，化学物质还可引起哺乳期毒性（通过乳汁致婴 儿中毒，如铅中毒）和通过对中枢神经系统及全身机能状 态的毒作用来影响生殖过程。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点 影响途径
❖直接作用于生殖发育过程； ❖通过对内分泌系统特别对性腺的作用，产生间接影响； ❖作用于神经系统，影响内分泌功能，间接影响生殖发育
例如，5-羟色胺使小鼠动、静脉狭窄，胎盘血流量减 少，胎盘转运功能障碍，引起死胎和先天畸形。甲基汞改 变人胎盘滋养层微绒毛对不能代谢的氨基酸的摄取，而致 功能致畸，即先天水俣病；患儿严重神经迟钝，共济失调， 步行困难，语言、咀嚼，下咽困难和大发作性癫痫。
❖ 自受精零日计算，大鼠器官发生期约为9～17天；小 鼠为7．5～16天；家兔为11～20天。
❖ 也有称大小鼠为6～15天，家兔 6～18天
其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：
1）着床前期 又称分化前期，细胞迅速分裂而形成胚囊， 分化很少，受损的是相对未分化细胞。一般认为，此时 很少发生特异的致畸效应，通常是未分化细胞受化学毒 物损伤而致胚泡死亡，称为着床前丢失 （preimplantationloss）。 然而，也有着床前期接触毒物导致胎儿畸形的例子。如 环氧乙烷、甲基亚硝脲、乙基亚硝基脲、乙基磺酸甲烷 和三乙烯三聚氰胺等。小鼠妊娠前第2.5d、第3.5d和第 4.5d用甲基亚硝脲处理可造成子代神经管缺陷和腭裂。
二、发育毒性
1、发育毒性 发育毒性指在到达成体之前诱发的任何有害 影响，包括在胚期(embryonic period)和胎期(fetal period) 诱发或显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。
2、发育毒性的表现 1）生长迟缓。 一般认为胎儿的生长发育指标比正常对 照的均值低2个标准差时，即可定为生长迟缓。胎鼠胸骨 及枕骨骨化迟缓及低出生体重等是生长迟缓的较敏感指 标。生长迟缓造成的局部发育不全可视为畸形，如脑小 畸形和眼小畸形等。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点 1、亲性腺作用（性腺毒性）
生殖细胞受损的结果也包括不育、流产、死胎、畸胎和其 他先天缺陷。 但 生殖细胞突变造成的畸胎与妊娠期内接触 毒物的致畸作用不同，前者突变发生于父体或母体的性细 胞中，突变诱发的畸形可传给后代。后者发生在胚胎的体 细胞中，引起的畸形不具有遗传性。
人们对先天缺陷和环境关系的认识是经历了一系列重大人 间悲剧后才得到的。大量资料表明许多生殖内分泌系统 疾病也与化学物质有关。
❖ 1945年美国在日本广岛和长崎爆炸原子弹，受到核辐射 的胎儿出生后患小头畸形和智力低下，婴儿一年内死亡 率达25%。
❖ 1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间服用黄体 酮，先后有600多名女婴出现生殖器男性化畸形；
已知的亲性腺毒物有多种，包括固醇类药物，化疗药物， 有机磷和有机氯农药，镉、铅、汞和二硫化碳等。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点
2、亲胚体作用和亲胎体作用（胚胎毒性）
某些化学物质可作用于妊娠早期（即从受孕到胚体形 成阶段），对胚体发育产生损害作用。
某些化学物质可以降低胚体对必需营养素的利用度， 如EDTA降低胚体对微量元素的利用度，氨基嘌呤降低胚 体对叶酸的利用度。当给予母体这些化学物质时，可导致 与缺乏这些必需营养素相似的胚体毒性。
严重者可出现体重增长大幅度抑制、持久性呕吐、过 度安静或兴奋、生育机能明显受损、呼吸窘迫甚至死亡。
1．具有致畸作用，但无母体毒性出现。 表明此种外来化 合物具有特定的致畸作用机理，与母体毒性无关，此种致 畸作用往往较强，应予以特别注意。
2．出现致畸作用，同时出现母体毒性。此种情况可能有两 种原因：
① 该物质对胚胎可能有特定的致畸作用机理，同时对 母体亦有损害作用，但二者并无直接联系；
②不具特定致畸作用机理，但可破坏母体的正常生理 稳态，以致对胚胎有非特异性的影响，并造成畸形。
3．仅具有母体毒性，但不具有致畸作用
4．在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用。 （1）受试物确实不具有致畸作用，也不具有母体毒性。 （2）动物接触的剂量未达到致畸作用的最小有作用剂
❖ 1960年前后，日本妇女以反应停（thalidomide）作镇静 剂减轻早孕反应，出生了近万名短肢畸形儿（海豹畸 形），约占早孕期服药者新生儿的1/3。
❖ 1968年和1978年在日本，1979年在台湾曾先后发生因多 氯联苯（PCBs）污染米糠油而导致的中毒事件，中毒 孕妇发生死产、早产和畸胎等。
2、剂量效应关系复杂
1) 机体在器官形成期与致畸物接触，除出现畸形外，也可出 现生长迟缓和胚胎死亡，当剂量增加时，各种效应增强程 度并不一定成比例。一胎多子动物（如啮齿类）胚胎死亡 后被吸收，称为吸收胎（resorption），在人和灵长类则 以流产告终。只是在这一时期，化学物质表现出发育毒性， 以结构畸形最突出。
以上四种发育毒性的具体表现并非一定在一种化学物 质作用下同时出现，有时只出现其中的一种或一部分。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点 1、亲性腺作用（性腺毒性）
➢ 某些化学物质可作用于性腺，影响生殖器官的发育与性 腺成熟，或造成性腺组织病理学改变。例如氯乙烯单体可 使睾丸曲细精管萎缩，氯化镉可引起小鼠卵巢出血，排卵 抑制。 ➢ 某些化学物质可影响配子的发生、增殖和成熟，使生 殖细胞数量减少，功能减退及突变。例如过量接触二硫化 碳的男工多见性机能减退，表现为性欲下降、阳萎。铅作 业工人，特别是铅中毒患者易发生生殖细胞受损，导致精 子数目减少，精子活动力降低，精子畸变率增加。
过程。
特点
❖ 生殖发育过程较为敏感。例如，妊娠期接触过不足以引 起肿瘤的低剂量二乙基亚硝胺(diethyllnitrosamine)，子 鼠成年后再次接触，则肿瘤发生率增加。
❖ 影响的范围广泛而深远。损害作用不仅表现在接触化学 物质的机体本身，还可影响其后代。例如母鼠接触高浓 度二硫化碳引起致畸作用，其子一代即使不再接触二硫 化碳，所生的子二代也出现几乎完全相同的畸变类型。
如氯氰菊酯诱导儿茶酚胺释放引起胸腺细胞分布和功能 改变；干扰某些细胞因子的产生和释放。
许多化学物质具有发育神经毒性，表现为对感觉、运动、 自主和认知的影响。如妊娠期饮酒造成的乙醇综合征胎儿 （FAS），出现包括小头、颅面畸形，子宫内和出生后生长 迟缓，精神、运动和智力发育滞后，智商低，终身神经行为 紊乱等神经发育异常。
一、生殖毒性
1、生殖毒性 指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对 后代的有害影响。生殖毒性既可发生于妊娠期，也可发生 于妊前期和哺乳期。
2、生殖毒性的表现 为化学物质对生殖过程的影响，例如 生殖器官及内分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响， 以及对生育力和妊娠结局的影响等。具体可表现为性淡漠、 性无能或各种形式的性功能减退。雌性可出现排卵规律改 变、月经失调或闭经、卵巢萎缩、受孕减少、胚胎死亡、 生殖力降低、不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏 死、精子数目减少等。
❖ 1961～1970年间，美国在侵越战争中多次使用超过允许 用量13倍剂量的2,4,5－T和2,4－D脱叶剂，其中含有杂 质四氯二苯二恶英TCDD（tetra-chlorodibenzo-pdioxin），污染了大面积耕地和森林，导致妇女流产、 死胎、畸胎的发生率明显增加。
从70年代起，我国已开始了对药品、农药、食品添加剂 和环境污染物的致畸研究，并把致畸试验、生殖毒性试 验列为新药、农药、食品及首次进口化学品的安全性毒 理学评价的重要组成部分。
其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：
4）出生后的发育期 人在出生前后从母乳、空气、食物、环境、玩具中摄入
铅，会引起幼儿认知功能发育和学习障碍。 父母亲吸烟（烟碱）可改变胎儿中枢神经系统烟碱受体
发育，增加出生后的学习、行为和注意力障碍。 妊娠期接触人类致畸物抗惊厥药丙戊酸盐的妇女，生育
脊柱裂的孩子的预期危险是1.2%。 5岁以下儿童在家庭内接触菊酯类和有机磷类杀虫剂，
脑癌相对危险度增高，且与母体经食物摄入亚硝酸盐量有关。 所以，儿童肿瘤的发生与出生前和出生后的接触有关。
表不现同为系：统器和官器致官畸的高形峰成时与间发不育同是，不即完使全同一步致的畸，物有，不在同器速 官度形，成即期有中先不有同后时，间日染期毒不也同会。诱不发同不器同官器的官敏畸感形期；也同不一同天， 染且毒有也交可叉引重起叠多。个器官受损。
胚体毒性、胎体毒性(fetotoxicity)和胚胎毒性(embryofetal toxicity)是指由出生前接触引起对孕体的任何有害影 响，包括结构和功能异常，或这种影响在出生后的表现。 这些术语与有害作用诱发的瞬间或时期有关，而不考虑检 测的时间。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点 3、亲胎盘作用（胎盘毒性placental toxicity）
某些结构变化在胎儿期也能发生，但是这些通常是变形 或异常而非畸形。
在胎儿期毒性暴露的一些效应可能需要多年才变得明显。 所以，胎儿期化学物质的不良作用主要表现为：全身生长迟 缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。
其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：
3）围生期 研究较多的是发生期接触某些化学物质，会 严重影响出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、迁移等 功能。可能暂时或永久地损伤机体的免疫系统。
3、物种差异以及个体差异在致畸作用中更为明显
五、母体毒性与致畸作用的关系
母体毒性：指在生殖发育毒性试验中，外来化合物在一
定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。 具体表现为：体重减轻，出现某些临床症状，直至死亡。 轻度母体中毒表现应限于母体体重下降，正常增长受
抑制，受抑制程度应不超过对照组的10％，肝重可略有增 加，但在生殖机能应正常；
第八章 外来化合物生殖 发育毒性作用及其评价
第一节 生殖发育毒性概述
生殖发育 是哺乳动物繁衍种族的生理过程的总称。其 中包括生殖细胞（精子和卵细胞）的发生，卵细胞受精、 胚泡的形成、着床（人受精后10～14天，大、小鼠6～7 天） 、胚胎形成（8周前称胚，以后称胎）、胚胎发育、 器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩。从广义 上说还应包括胎儿娩出后的新生儿期、哺乳期、直到性 成熟的整个发育过程。
2) 某种致畸物随剂量增加，除可引起一定畸形数量增加外， 还可造成更为严重的畸形，甚至引起不同 的畸形。
如：小鼠孕第8d～12d的不同时间给予环磷酰胺20mg/kg， 虽然均引起趾畸形，但随着给药时间的不同分别出现多趾、 并趾、缺趾、无趾。
2、剂量效应关系复杂
3）剂量—反应关系曲线较为陡峭，即曲线斜率较大。最大 无作用剂量与100％致畸剂量之间距离较小， 而100％ 致畸量即可出现胚胎死亡，剂量再增加，又可引起母体 死亡。
2、发育毒性的表现 2）功能不全或异常： 指胎仔生理、代谢、免疫、神经活 动及行为的缺陷或异常，其往往在出生后一定时间内被发 现。因正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完 全，如听力或视力异常、行为发育迟缓等。 3）致畸作用： 活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态 结构异常。 4）胚胎或胎仔致死作用： 具体表现为流产、死产、死胎 及其发生率增加等。
四、致畸作用的毒理学特点
1、致畸作用具有特定的敏感期
❖ 化学毒物作用于不同发育阶段，过早或过迟接触都可能 不产生效应。
❖ 在胎儿期，多数器官形成、长大和功能成熟，但神经系 统和生殖系统等功能的完全成熟延伸至出生后的儿童期、 少年期、青春期。
❖ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段为器官发生期， 一般称致畸危险期或关键期。
其它阶段接触发育毒物可能带来的损害：
2）胎儿期 器官形成结束后即进入胎儿期，直到分娩。 胎儿期以组织分化，生长和生理学的成熟为基本特色，
在胎儿期接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生效应。 如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常，包括行 为的、精神的、运动的缺陷和生殖力降低等。
这些临床表现出生前不明显，需要出生后对子代子细观 察和测试。
此外，化学物质还可引起哺乳期毒性（通过乳汁致婴 儿中毒，如铅中毒）和通过对中枢神经系统及全身机能状 态的毒作用来影响生殖过程。
三、化学物质影响生殖发育毒性的途径及特点 影响途径
❖直接作用于生殖发育过程； ❖通过对内分泌系统特别对性腺的作用，产生间接影响； ❖作用于神经系统，影响内分泌功能，间接影响生殖发育