DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的研究进展

①山西医科大学第一临床医学院　山西　太原　030001
通信作者：柳洁
DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的研究进展
韩海磊①　柳洁①
【摘要】　随着糖尿病病程的发生发展，各种并发症随之而来，其中之一是糖尿病肾病。

其是由机体持续的高血糖状态导致，而DPP-4抑制剂能够降低胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，改善机体的高血糖状态，使糖尿病肾病病程进展得到延缓。

除此之外，DPP-4抑制剂对其他与糖尿病肾病相关的底物起到作用，例如BNP，活化蛋白C，HCY 等的表达，均起到对肾脏的保护。

研究DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的作用，将为糖尿病肾病的治疗提供新的方向。

【关键词】　DPP-4抑制剂；　糖尿病；　糖尿病肾病
The Research Progress of DPP-4 Inhibitors on Diabetic Nephropathy/HAN Hai-lei，LIU Jie.//Medical Innovation of China，2015，12（03）：153-156
【Abstract】　With the development of the occurrence of diabetes duration，all sorts of complications ensued，one of them is diabetic nephropathy.It is caused by the body state of sustained high blood sugar，while the DPP-4 inhibitors can reduce glucagon sample peptide-1（GLP-1） degradation，it can improve the body blood sugar state，in order to delay the progression of diabetic nephropathy.In addition，the DPP-4 in order to delay the progression of diabetic nephropathy.In addition，the DPP-4 can also affect other related to diabetic nephropathy of glp-1substrates，for example the BNP，activated protein C，the expression of HCY，et al，all have the protection of the kidney.The DPP-4 inhibitors on the protective effects of diabetic nephropathy，will provide a new direction in the treatment of diabetic nephropathy. 【Key words】　DPP-4 inhibitors；　Diabetes；　Diabetic nephropathy
First-author ’s address：The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.03.052
糖尿病肾病是最常见的糖尿病微血管并发症之一，晚期甚至会导致肾衰竭，对患者的身心健康造成严重影响，糖尿病肾病的发生发展是由持续的高血糖导致。

机体持续的高血糖能够活化己糖胺及多元醇途径，增加晚期糖基化终末产物的形成而促进微血管并发症的发生，导致糖尿病肾病[1]。

新型口服药物二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂可以通过减少胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的降解，达到降糖目的。

新的研究表明DPP-4还可能具有降糖以外的肾脏保护作用[1]。

本文就DPP-4抑制剂在糖尿病肾病中的保护作用进行综述。

1　DPP-4抑制剂降糖机制
DPP-4是一种特异性的氨基肽酶，存在于血浆、肾脏、小肠绒毛及内皮细胞、肝细胞中，由血循环转运，调节蛋白或激素的活性，它能在几分钟降解体内
天然胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。

正常人体在空腹状态下血浆GLP-1水平很低，进餐后数分钟内它的血浆水平会迅速升高，并发挥葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌作用，从而降低餐后血糖。

除了促胰岛素分泌作用外，GLP-1还可以抑制胰岛素A 释放胰高糖素，从而减少肝糖输出。

与促胰岛素释放作用相似，GLP-1对胰高血糖素的抑制作用也依赖于血浆中的葡萄糖水平，在低于正常空腹血糖水平的状态下，GLP-1的抑制作用消失，从而降低了低血糖的发生风险。

此外，GLP-1还可以通过胰腺内外的多个途径和机制共同参与血糖稳态调节：（1）诱导胰岛素基因的转录，促进胰岛素的生物合成和分泌。

（2）刺激B 细胞增殖和再生，抑制其凋亡，维持B 细胞的数量和功能。

（3）抑制胃酸分泌、延缓胃排空、增强中枢饱腹感，从而抑制食欲，减轻体重。

（4）增加外周肌肉组织对葡萄糖的摄取和利用。

（5）增加葡萄糖转运蛋白2（GLUT）表达，提高B 细胞对葡萄糖的反应。

（6）促进胰岛D 细胞分泌生长抑素，生长抑素又作为旁分泌激素参与
抑制胰高糖素的分泌[2]。

DPP-4抑制剂可以与DPP-4酶活性部位的205位和206位谷氨酸形成盐桥从而抑制其活性，达到保护内源性肠促胰岛素GLP-1与GIP的活性，从而达到降血糖的目的[3]。

大量研究中，2型糖尿病患者单用DPP-4抑制剂观察12周以上，监测HbA1c平均下降水平达1.0%左右。

给药前HbA1c水平较高的人群中，HbA1c则下降的更明显，这种治疗的有效性与患者年龄及BMI无关[4]。

从联合治疗方面来看，口服DPP-4抑制剂同二甲双胍在治疗的机制上存在互补，对于胰高血糖素样肽1（GLP-1）的调控又具有协同作用。

因此关于两种药物联合治疗的研究也最为广泛。

通过西格列汀的研究（n=701）可发现，二甲双胍与西格列汀联合治疗较单用二甲双胍组，HbA1c下降约0.65%[5]。

而DPP-4抑制剂、磺脲类及噻唑烷二酮类药物分别与二甲双胍联合使用，观察3组的降糖效果显示，3组之间有相似的降糖效果。

除此之外还有关于DPP-4抑制剂与胰岛素、噻唑烷二酮类药物、磺脲类药物联合使用的研究，都能够显示联合治疗糖尿病的有效性[3]。

2　DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的作用
糖尿病是慢性肾脏疾病的主要原因之一，即使已经有很多研究发现良好的血糖控制对2型糖尿病患者的肾功能有保护作用，但是对慢性肾功能不全及肾衰竭的患者，很多口服降糖药物并不适合。

很多研究证实，DPP-4抑制剂对肾脏有保护效应。

在Liu等[6]的研究中，链脲佐菌素诱导的I型糖尿病大鼠胰岛B细胞受损，胰岛素分泌减少，但给予DPP-4抑制剂后，尿白蛋白减少，肌酐清除率得到改善，同时延缓肾脏间质的扩张、肾小球基底膜扩张的增厚，阻止糖尿病肾病的进展。

Glorie等[7]对肾脏缺血再灌注的大鼠模型研究发现，维格列汀的剂量达到一定水平能够保护肾脏，降低大鼠的血清肌酐水平；还发现维格列汀能够减弱肾小管细胞的凋亡，显著降低丙二醛在血清中的水平。

这可能与免疫细胞渗入、抗细胞凋亡及抗氧化等机制有关。

Alter等[8]使用血管紧张素受体阻滞剂（ARB）与林格列汀联合治疗除去一氧化氮合成酶的糖尿病肾病大鼠，发现DPP-4抑制剂对氧化应激反应及尿微量白蛋白的排泄率均起到降低作用，这种联合治疗将对糖尿病肾病患者的治疗提供一种新思路。

上述的改变除了与DPP-4活性下降导致的GLP-1水平升高有关外，还可能与DPP-4抑制剂的其它作用密切相关。

除了GLP-1，它还可以作用于多种底物，包括激素、细胞因子等，因此，DPP-4抑制剂存在增加GLP-1以外的治疗作用[9]。

胡军等[10]将74例口服降糖药物（除外DPP-4抑制剂）治疗的2型糖尿病合并早期糖尿病肾病患者，随机分为西格列汀组36例和对照组38例。

西格列汀组治疗方案加用西格列汀片100 mg，1次/d，控制血糖；对照组按原治疗方案增加药物剂量或联合除DPP-4抑制剂外的降糖药物联合治疗，两组控制目标均为糖化血红蛋白（HbAlc）<7%。

结果提示治疗12周后，两组胱抑素C（CysC）、β2微球蛋白（β2-MG）水平较治疗前显著降低（P<0.05），但西格列汀组下降更加明显，两组间比较差异有统计学意义（P<0.05）。

提示西格列汀能显著改善早期糖尿病肾病的肾脏损害程度。

3　活化蛋白C的作用
蛋白C由PROC基因编码，位于染色体2q13-q14上，主要由肝脏合成。

其功能状态为12个氨基酸组成的活性多肽-活化蛋白C（APC），属于胰岛素样丝氨酸蛋白酶家族，正常血浆含量约为40 pM，半衰期约15 min[11]。

研究发现，DM患者血栓调节蛋白从内皮上丢失，导致蛋白C活化受限，至血浆APC不同程度的下降[12]。

Isermann等[13]通过基因过程获得了APC活化受阻和APC高表达的DN小鼠模型，28周后APC活化受限组出现严重的蛋白尿及肾小球细胞外基质的增生。

而高表达APC组蛋白尿明显减少。

有学者给DN 小鼠注入APC，一月后同未作任何处置的对照组比较，发现血清肌酐与血尿素氮水平、尿蛋白水平及尿微量蛋白与肌酐比值均得到明显改善[14]。

肾组织中的血管内皮生长因子（VEGF）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的浓度得到减少，且凋亡细胞百分比也相应的减少。

APC能延缓糖尿病的进展得益于其阻止肾小球内皮细胞核足细胞的凋亡作用[15]。

另有研究发现DM患者APC产生明显下降，且APC水平下降与动脉粥样硬化进展、颈动脉内-中膜厚度（IMT）呈负相关[16-17]。

孟祥龙等[18]用ELISA法检测30例非透析2型糖尿病肾病患者和26例体检健康的志愿者（对照组）血浆APC、可溶性血管内皮细胞蛋白C受体（sEPCR）、可溶性血管细胞粘附分子-1（sVCAM-1）、可溶性血栓调节蛋白（sTM）水平，彩色多普勒超声检测的颈动脉内-中膜厚度（IMT）。

结果提示2型糖尿病患者血浆APC水平与病情严重程度和IMT呈负相关，下降
的血APC可能致炎性介质水平升高及内皮细胞损伤而参与糖尿病肾病动脉粥样硬化的发生发展。

虽然目前关于APC在糖尿病肾病中作用的研究多限于动物模型阶段，但目前的研究结果表明，APC或可成为糖尿病肾病的潜在治疗靶点。

3　Hcy、BNP对糖尿病肾病的影响
同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物，其致病机制包括：（1）Hcy可引起内皮细胞损伤，破坏血管壁弹力层及胶原纤维。

（2）刺激血管平滑肌细胞增生。

（3）Hcy可激活C反应蛋白和凝血因子，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。

（4）加重脂肪、糖、蛋白代谢紊乱。

血清Hcy水平增高会加重肾脏负荷，使体内毒性代谢物蓄积。

肾脏是Hcy代谢的重要场所，高Hcy血症可以诱导微血管平滑肌增殖，激活凝血因子，促进血小板粘附和聚集，加速微血管硬化和血栓形成，微循环障碍，组织缺氧导致微血管病变。

研究报道糖尿病患者若早期发现和干预高Hcy血症，可以有效预防糖尿病肾病的发病及延缓其进程[18]。

为了解血清同型半胱氨酸测定在糖尿病肾病中的临床意义，张彦等[19]运用循环酶法测定28例糖尿病肾病患者，29例糖尿病无肾病患者和63例健康体检者血清同型半胱氨酸水平，采用SPSS 11.0软件进行统计学分析，结果表明糖尿病肾病患者血清Hcy浓度明显高于糖尿病患者和健康体检者，糖尿病患者高Hcy发生率明显增加。

监测糖尿病患者血清同型半胱氨酸有助于预防和控制糖尿病肾病。

丁波等[20]为探讨同型半胱氨酸（Hcy）浓度及尿微量白蛋白清楚率（UAER）在糖尿病肾病（DN）进程中的变化及与肾小球滤过率（CFR）的相关性，将47例患者，根据肾小球滤过率将其分为早期糖尿病肾病组（early-DN组，GFR>60 mL/min）及晚期糖尿病肾病组（end-DN组，GFR<60 mL/min），比较两组间Hcy的变化及与肾小球滤过率的相关性。

结果表明糖尿病患者中，伴随慢性肾脏病进程，Hcy、UAER逐渐升高。

2型糖尿病患者高Hcy血症，可作为糖尿病肾病的早期标志[21]。

BNP是一种主要由心室合成和分泌的心脏激素，主要产生于心脏，也存在于脑中（微量），左心室功能不全、心肌扩张时能够迅速合成并释放入血。

BNP在维持心血管和肾脏的体内平衡发挥着重要的作用[22]。

其通过提高肾小球滤过率、抑制肾小管钠的重吸收，提
高水和钠的排泄，并减少肾素-血管紧张素以及醛固酮的分泌，起到排钠、利尿的目的。

目前糖尿病肾病（DN）公认的早期诊断是尿微量白蛋白排泄率（UAER），但其也受到糖尿病酮症、泌尿道感染、月经期以及患者饮食中蛋白量、患者的活动度等多种因素的影响，且因留取24h尿标本的不方便，在糖尿病患者门诊定期随访检查中受到限制。

陆玉莲等[23]选取2型糖尿病患者88例，并根据尿微量白蛋白排泄率、血肌酐（Scr）水平分为肾功能不全的糖尿病肾病组（A组20例）、大量蛋白尿的糖尿病肾病组（B组18例）、微量白蛋白尿的糖尿病肾病组（C组25例）、单纯的2型糖尿病组（D组25例），并选取28例体检健康者做对照组（E组），采用电化学发光法检测各组血浆N-末端B型脑钠肽前体（NT-pro-BNP）水平。

结果提示A、B、C、D、E组血浆BNP水平呈依次递减表现。

表明糖尿病肾病患者血浆中BNP水平明显升高，随着肾功能损害的程度逐级升高，在糖尿病肾病的发展过程中起到重要作用。

目前糖尿病肾病与血浆NT-BNP 之间相互影响机制尚不明确，推测为糖尿病肾病患者肾脏受损，肾脏BNP受体减少引起BNP水平升高[24]。

在糖尿病肾病患者肾组织中NT-BN受体数量减少，超过代偿负荷时，NT-BNP对血管紧张素抑制降低，导致其生成增多，诱发肾小球的硬化。

血管紧张素II还能使金属基质蛋白酶生成减少，最终导致肾小球硬化。

因此BNP在DN发生、发展中可能具有一定的作用。

万远方[25]为测定2型糖尿病合并肾病患者的血清同型半胱氨酸（Hcy）水平和B型脑钠肽（BNP）水平选取102例糖尿病患者，参照患者临床尿清蛋白排除率（UAER）水平分为糖尿病无肾病组（43例）和糖尿病合并肾病组（59例）。

并选择50例健康体检者作为对照组。

对3组的Hcy、BNP和UAER水平进行测定和对比分析。

结果示糖尿病合并肾病患者Hcy、BNP和UAER水平显著性高于糖尿病无肾病组患者和对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；糖尿病无肾病组患者Hcy、BNP和UAER水平略高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。

表明2型糖尿病合并肾病组患者Hcy和BNP水平具有特异性，可作为临床诊断糖尿病状况的有效指标[26-30]。

近年来，DPP-4抑制剂作为新型的抗糖尿病新药，成为临床研究的热点。

研究已表明，除了降糖作用外，DPP-4抑制剂对大血管及微血管并发症起到保护作用，这些作用除了降低血糖水平有关外，还可能
与非GLP-1底物的作用有关。

活化蛋白C、同型半胱氨酸及B型脑钠肽等在肾脏损伤过程中分别发挥不同的作用，而DPP-4抑制剂通过对上述底物的调节，可能对肾脏发挥独立于降糖外的保护作用。

因此，伴随着DPP-4抑制剂相关研究的不断深入，其在减轻肾脏损伤发面的作用机制将会的到进一步的阐明，同时也可能为其在糖尿病肾病治疗中的应用提供新的思路。

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（收稿日期：2014-09-25）　（本文编辑：周亚杰）。