第10章促性腺激素释放激素拮抗剂

方案二：在促排卵的五天或第六天(相当于开 始促性腺素治疗后96-120小时)每天注射 Cetrotide0.25mg直至诱发排卵，注射时间 可选择早上或晚上，如果选择在早上，则 最后一支Cetrotide应在诱发排卵当日早上 注射；如果选择在晚上，则最后一支 Cetrotide应在诱发排卵前一日晚上注射。
2.其他治疗
• GnRH拮抗剂也可用于治疗子宫内膜异位症、 子宫腺肌症、子宫肌瘤等雌激素依赖性疾 病。 • 不过目前国内尚缺乏这方面的临床报道。
四、不良反应及禁忌症
• 1、注射部位的不良反应 轻微而短暂，表 现为红斑、瘙痒及肿胀。 • 2、偶尔系统性不良反应 表现为恶心、头 痛。然而，曾有报道1例应用西曲瑞克 (10mg/d)治疗卵巢癌的患者，在治疗7个月 后出现严重的过敏反应，伴随咳嗽、皮疹 和低血压、但患者在20分钟内完全恢复， 目前尚不能排除因果关系。
• 3、黄体功能不足 可能造成黄体功能不足， 适当进行黄体支持治疗。 • 4、禁忌症 对西曲瑞克、加尼瑞克、外源 性肽类或甘露醇过敏者，以及妊娠及哺乳 期、绝经期妇女禁用；中、重度肝肾功能 损害者禁用。
思则凯(注射用醋酸西曲瑞克) 说明书 • • • • 药品名称： 思则凯 药品通用名： 注射用醋酸西曲瑞克 思则凯规格：0.25mg 思则凯单位：瓶
本品非常小（ED50=0.9mg/kgiv），具有非常良好 的抗促性腺激素与过敏性样能力。 本品作为一个LHRH拮抗剂被当作FSH在试管受 精（IVF）或胞质内精子注射前来控制卵巢刺激， 对卵母细胞形态学和质量影响进行了评价。在卵 巢刺激病人，用本品或LHRH拮抗剂亮丙瑞林的 对应值为1.8μg/ml，说明本品作为组胺释放诱导 剂其能力弱6倍。更重要的是，在麻醉的雄性大鼠， 通过低血压效应评价体内过敏性样能力跟早期 LHRH拮抗剂值（20～40μg/kgiv）相比，本品非 常小（ED50=0.9mg/kgiv），具有非常良好的抗 促性腺激素与过敏性样能力。
醋酸加尼瑞克注射剂
药理作用 醋酸加尼瑞克是一合成的与内源性促性腺素释放素 （GnRH）（又称促黄体生成素释放素，LHRH）类似的 十肽化合物，是GnRH的拮抗剂。 本品竞争性拮抗促性腺的GnRH受休，从而变异途径，引 起快速、可逆性地抑制促性腺激素（黄体生成素LH和促 卵泡激素FSH）分泌。其抑制垂体分泌LH比抑制分泌 FSH更显著，从而降低性激素的产生。通过抑制中周期 GnRH对LH诱导波动，本品能够抑制排卵、卵母细胞成熟 分裂和黄体化。 对患卵巢过度刺激症妇女，本品能够预防LH波动及相关 刺激，并提高植入和妊娠比率。
【思则凯适应症】
在接受控制性超排卵辅助生殖治疗的 妇女，防止过早出现的LH峰及控制随 后的排卵；子宫内膜异位症。
【思则凯禁忌】 对cetrorelix、外源性多肽激素及甘露醇过 敏者；妊娠及哺乳期；绝经期妇女；严重 的肝肾功能损害者。
【思则凯给药方案】 方案一：在促排卵的第七天(相当于开始促 性腺素治疗后132-144小时)给予 Cetrotide3mg，如果卵泡发育不同步，则 在注射Cetrotide后的96小时开始每天注射 0.25mg Cetrotide直至诱发排卵。
【思则凯特性】 Cetrotide是一种促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗 剂。GnRH与垂体细胞膜上的受体结合，刺激黄 体生成素(LH)及促卵泡成熟激素(FSH) 释放。 Cetrotide与内源性GnRH竞争垂体细胞上的受体， 从而抑制内源性LH及FSH的释放。Cetrotide 的抑 制作用在注射后即时产生，没有刺激作用。在女 性，Cetrotide 的作用是推迟LH峰的出现，从而控 制排卵。Cetrotide的作用是剂量依赖性的， Cetrotide3mg 可维持4天的药效，第4天的抑制作 用约为70%。每24小时注射一次Cetrotide0.25mg 可以使抑制作用持续。动物试验及人体试验均显 示，停止注射Cetrotide后，内源性的LH及FSH的 分泌可迅速恢复。
3. 控制性超排卵的治疗疗程缩短：也就是与 受体的作用时间短
4、控制性超排卵时减少促性腺激素（Gn) 用 量（有关研究发现） 5、具有灵活性： GnRH拮抗剂可应用于月经周
期的任何阶段，应用后，能快速抑制垂体分泌 FSH、LH 6、快速逆转性 ：由于GnRH拮抗剂应用后，垂体 GnRH受体仍保持功能。因此，足量的GnRH或 GnRH激动剂应用后，可与GnRH拮抗剂竞争 GnRH受体，从而使垂体分泌FSH、LH。
第10章
促性腺激素释放激素拮抗剂
延安市人民医院妇科
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一、促性腺激素释放激素拮抗剂的结构
1. 促性腺激素释放激素拮抗剂是经过人工改造后 的一种应用于临床的药物； 2. 促性腺激素释放激素拮抗剂是在促性腺激素释 放激素(GnRH)的基础上经过人工改造后使其在 体内不容易被肽链内切酶裂解，稳定性增强， 半衰期延长，临床应用更安全，与GnRH受体的 亲和力是GnRH的20倍； 3. 临床上常用的促性腺激素释放激素拮抗剂： 西曲瑞克、加尼瑞克。
作用原理
GnRH拮抗剂主要通过 快速竞争性结合GnRH受体 结合来阻断GnRH与其受体 结合，从而阻断二聚体复合 物的形成和信号的传递。
作用原理（下图）
下丘脑GnRH神经元 （分泌GnRH ）
GnRH拮抗剂 阻断GnRH的作用
+
垂体促性腺激素细胞 （分泌FSH、LH）
+ +
卵巢颗粒细胞 （分泌雌二醇）
本品从大鼠垂体LHRH受体处取代放射性125I标 记过的亮丙瑞林的pKi值为10.78，因此与受体结 合力是LHRH的2倍。在培养大鼠垂体细胞中，本 品竞争性抑制亮丙瑞林诱导LH释放的pA2值为 11.37。在实验中，1μg本品能抑制90%大鼠排卵， 2μg则100%抑制。而0.5μg本品抑制50%排卵。 本品在发情完盛期雌性大鼠中的半数有效剂量 ED50值为1.4μg/kg。本品在培养大鼠乳腺细胞诱 导组胺释放的半数有效浓度EC50值为5.3～ 11μg/ml，而亮丙瑞林的对应值为1.8μg/ml，说明 本品作为组胺释放诱导剂其能力弱6倍。更重要的 是，在麻醉的雄性大鼠，通过低血压效应评价体 内过敏性样能力跟早期LHRH拮抗剂值（20～ 40μg/kgiv）相比，
适应证： 治疗妇女不孕症（人工取卵、受精、植 入）。
禁忌证 1.对本品过敏者、哺乳者、期望受孕者禁用。 2.儿童、＞65岁老人不宜使用。
注意事项 1.使用本品前，必须先做妊娠试验，以免发 生流产或其他意外。 2.临床试验表明，用本品治疗不育症(女性) 是有效的。 3.本品一定要由富有治疗不育症经验的医生 指导使用，这是治疗有效的保证。 4.贮于2～8℃条件下。
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三.适应证及用法
促性腺激素释放激素拮抗剂应用于治疗 子宫 肌瘤、 卵巢癌、性早熟等 目前根据拮抗剂的使用时机或应用剂量分为 以下方案： 1、固定用药方案：即在应用促性腺激素 （Gn）后点的第5-6天加用拮抗剂；
2、灵活用药方案：即根据卵泡的大小加用拮抗剂： 1 . 多剂方案：在卵巢刺激过程中，当达到 注射拮抗剂标准时，每日皮下注射西曲瑞克 0.25mg，直至注射HCG日 2 . 单剂方案：在卵泡刺激过程中，当达到注射拮 抗剂标准时，首先皮下注射西曲瑞克3mg。若在 应用96小时内，达到注射HCG的标准，则注射 HCG；若应用第5天（即96小时后），未达到注 射HCG的标准，则加用西曲瑞克0.25mg/d直至注 射HCG日。
不良反应 1.中性粒细胞数≥8.3/mm3。 2.妇科腹痛，胎儿死亡。 3.头痛、卵巢过度刺激综合征，阴道出血。 4.注射部位反应、恶心和胃肠不适。
用法用量 本品一般须合用促卵泡激素(FSH，如促卵 泡素α或β)，以控制卵巢过度刺激综合征。 使用的方法是，在月经周期第2天或第3天 早晨开始给予FSH治疗(参见促卵泡激素)， 接着在月经周期第7天或第8天早晨皮下注 射本品250μg，1次/d，直至出现充分的卵 泡反应为止，此时，再给予人绒促性素， 并停用本品和FSH治疗。然后进行卵细胞 检索(为体外受精或向胞质内注射精液)，接 着就期盼着植入和怀孕。
卵巢泡膜细胞 （分泌雄激素）
与GnRH激动剂相比， GnRH拮抗
剂在卵巢刺激过程中的作用特点：
1. 不发生“flare-up”效应：也就是不会刺激 垂体分泌FSH和LH 2. 控制性超排卵时无低雌激素症状： GnRH
拮抗剂在卵巢刺激后才开始使用，因此不会出 现垂体—卵巢处于抑制状态而引起低雌激素症 状
本品作为一个LHRH拮抗剂被当作FSH在试管 受精（IVF）或胞质内精子注射前来控制卵 巢刺激，对卵母细胞形态学和质量影响进 行了评价。在卵巢刺激病人，用本品或 LHRH拮抗剂亮丙瑞林治疗发现在核酸成熟、 卵质形态学、卵膜弹性、受精及分裂率两 者没有差别，并且具有足够质量适合转移 的胚胎数量也是相同的。