第四章 病毒的遗传和变异

第四章病毒的遗传与变异

1、遗传：亲代与子代相似

2、变异：亲代与子代或者子代不同个体之间不完全相同。

遗传决定了物种的延续，变异有利于物种的进化。

核酸传递遗传信息的基础在于其碱基的排列顺序，病毒核酸复制时能够产生完全等同于原核酸的新的核酸分子，从而保持遗传的稳定性。

病毒的突变机率较高，决定了病毒遗传的变异性。

遗传和变异是对立的统一体，遗传使物种得以延续，变异则使物种不断进化。

流感病毒的抗原性会因为核酸的复制、装配等各种因素而发生变化，有了这些变化，流感病毒就可以有效地逃避宿主的免疫清除。

第一节病毒的突变

病毒的突变(Mutation)：基因组中核酸的组成或结构发生改变。

点突变（狭义突变）:少数几对碱基的缺失、插入或置换。

大段染色体的缺失、重复、移位和倒位等较大范围内可遗传结构的改变（广义突变）。

突变体：携带突变的生物个体或群体、株系。

突变基因：包含突变位点的基因。

基本概念

病毒株(strain)：同一种病毒的不同分离株或不同来源的病毒系

病毒型别(type)：同种病毒的不同血清型别

病毒野生型( Wildtype): 从自然宿主中新分离出的, 或者是实验室采用的

病毒突变体(mutant)：与野生病毒株的不同表型的变异株,已清楚其机理

病毒变异体(variant)：与野生病毒株的不同表型的变异株, 并不清楚其机理

病毒准株(quasispecies):在一个宿主体内，子代病毒出现了与原始感染株不一致，该变异个体称为病毒准株。

第二节自发突变和诱发突变

病毒变异除自发、诱发突变外，还可能因混合感染引起的遗传重组。

病毒的变异主要源于其基因组的突变和重组。

1.自发突变：在无任何已知诱变剂的条件下产生的突变。

DNA病毒和RNA病毒的自发突变有明显区别:

DNA：有一整套完整的DNA复制、核对、修正系统

RNA：不能自动修复（RNA复制酶中缺少校正阅读活性）病毒复制比自发突变快得多，野生型种群处统治地位

突变效率：DNA 10-8～10-11

RNA 10-3～10-6

2.诱发突变：野生型病毒在各种理化因子存在的条件下提高突变力的措施(适当的剂量、获得单一突变的突变体)

根据诱发突变的本质和途径分为：

①体外诱变剂(静态)

通过一些化学物质对核苷酸进行化学修饰→碱基配对发生改变→（a.转换 b.颠换）亚硝酸、羟胺、烷化剂等

②体内诱变剂(动态)

a.碱基类似物：通过互变异构效应造成碱基的转换和颠换

b.插入剂：吖啶类染料插入到核酸分子之间，引起碱基堆积畸变，在下一步复制时造成核酸移码（碱基增加或缺失）→移码突变

这两种物质所引起的核酸的变异，都需要病毒细胞处于代谢活性状态，此时核酸处于复制阶段，对处于静止状态的病毒无作用。

③紫外线：对生物体的损害主要是形成嘧啶二聚体

↗链间形成的嘧啶二聚体能破坏双链的拆分

↘链内形成的嘧啶二聚体导致碱基配对的错误

DNA：嘧啶二聚体被切除、修复，但碱基配对时错误结合发生突变；

RNA：UV诱变的机制不明。

第三节病毒突变体的类型

根据突变效应分为：同义突变、错义突变、无义突变和移码突变。

原序列5′-AUG CCU UCA AGA UGU GGG

Met Pro Ser Arg Cys Gly

（1）同义突变5′- AUG CCU UCA AGA UGU GGA

Met Pro Ser Arg Cys Gly

（2）错义突变5′- AUG CCU UCA GGA UGU GGA（又称为误义突变）

Met Pro Ser Gly Cys Gly

（3）无义突变5′- AUG CCU UCA AGA UGA GGA

Met Pro Ser Arg

（4）移码突变5′-AUG CCU UCA AGU GUG GG

Met Pro Ser Ser Val

Gly：甘氨酸。Arg：精氨酸。Ser：苏氨酸。Val：缬氨酸

根据突变效应背离或返回到野生型方向上来讲：

①正向突变：改变了野生型性状的突变

②回复突变

根据突变引起的遗传信息的意义改变：

①同义突变（氨基酸序列没变）

②错义突变（氨基酸序列改变）沉默突变

↗渗漏突变

↘中性突变

③无义突变（氨基酸密码子变为终止密码子）

根据突变所带来的表型分：

①形态突变体（宿主细胞形态改变）

②致死突变体（流产感染）

③条件致死突变体（温度敏感突变体←错义突变）

④生化突变体（营养缺陷型突变体、抗药性突变体、抗原突变体）：代谢途径变异

第四节病毒变异现象

4.1毒力变异:

“毒力”表示毒株或毒型间病原性的差异，具体表现为所能感染的动物、组织和细胞范围及其引起的症状、死亡率和病变的程度不同。分为强毒株和弱毒株，后者可制成弱毒活病毒疫苗（脊髓灰质炎疫苗）、由异种动物引用过来的毒株（牛痘病毒等）。

4.2抗原变异：病毒变异表现为表面抗原的变异。

如：流感病毒(血凝素和神经胺酸酶的变异)

通常所谓的病毒“型”，实质上是病毒抗原性差别的表现。它们主要是用补体结合反应、沉淀反应、红细胞凝集抑制反应以及中和试验等血清学方法鉴别出来的；

病毒各个型之间往往不能相互免疫，或者缺乏足够的交叉保护力。如：流感病毒、口蹄疫病毒

4.3培养性状的变异

病毒的所谓“培养性状”，主要是指其在培养细胞上形成的蚀斑的形态和性质(病毒引起的细胞病变的特征)

(1)蚀斑的大小：决定于病毒的弥散和吸附率以及病毒复制、成熟、释放的速度和在细胞内外的死亡率等。

蚀斑大小的变异与病毒对乙醚的敏感性之间存在着一定联系。对乙醚不敏感的病毒比对乙醚敏感的病毒更易发生此类变异。

蚀斑大小与病毒的毒力呈现一定的平行关系。(相对的)

(2)蚀斑的色泽：主要决定于蚀斑及其周缘的细胞的死亡与溶崩情况。（透明、混浊、有色）

(3)蚀斑的形状：与病毒的弥散率及其导致的细胞病变率有关（圆或不规则、边缘清晰或弥散）

蚀斑性状的改变，常被视作病毒变异的一个重要指标，而蚀斑选种就成为挑选病毒变异株的一个重要方法。

某些可能是暂时的、非遗传的蚀斑变异。

4.4对温度的感受性变异

应用适当的加热处理或低温培育的方法，常可由原毒株中分离获得耐热株。