小檗碱临床应用研究的新进展

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小檗碱临床应用研究的新进展
崔国辉,黄秀兰,周克元3 (广东医学院生物化学与分子生物学研究所,广东湛江524023)
基金项目:国家自然基金资助(30672741)收稿日期:2007212214;修订日期:2008203227作者简介:崔国辉(1980-),男,在读硕士研究生。

通讯作者:周克元,博士生导师,kyz @ 。

提 要:小檗碱具有抗病原微生物与免疫调节、降血糖、降血脂、抗肿瘤、调节心血管系统、治疗精神疾患等多种药理作用,本文就小檗碱在临床应用研究的新进展作了综述。

关键词:小檗碱;血糖;血脂;肿瘤;精神治疗
中图分类号:R 285 文献标识码:A 文章编号:100524057(2008)022*******
小檗碱(berberine ,Ber )又名黄连素,为黄连的主要成分,主要用于肠道感染的治疗。

随着近年研究的深入,世人发现小檗碱及其衍生物除用于肠道感染外,它在免疫调节、治疗糖尿病、抗高血脂、治疗心血管疾病、防治癌症以及精神治疗等方面还具有广泛的药理作用和用途,本文就其临床应用研究的新进展作一综述。

1 抗菌、抗炎及免疫调节作用
小檗碱及其衍生物具有很强的抗细菌、真菌、病毒等作用。

小檗碱对耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA )有作用,能降低氨苄青霉素和苯唑西林抗MRSA 的最小抑菌浓度,抑制
MRSA 黏附和侵袭能力,恢复β2内酰胺类抗生素抗MRSA 作
用[1]。

小檗碱具有增强两性霉素B (AmpB )抗播散性念珠菌病的作用,小檗碱和AmpB 联合应用可以减少AmpB 约75%的用量[2]。

另外实验证明对132(42异丙苯甲基)小檗碱对念珠菌属真菌作用最强[3]。

在抗病毒方面,Wu 等[4]证实小檗碱可抑制斑疹伤寒中NA T1mRNA 的表达。

盐酸小檗碱还具有抗人类巨细胞病毒(HCMV )的作用。

小檗碱可以在病毒侵入宿主细胞后合成病毒DNA 之前发挥干扰抑制作用,这与更昔洛韦
(GCV )抗病毒机制不同[5]。

小檗碱是通过抑制炎症因子的表达达到抗炎作用的。

小檗碱可以降低TNF 2alpha 、IL 26、IFN 2gamma 、NO 2、O (2)(2)2、
ONOO (2)2、C 反应蛋白、结合珠蛋白等的水平,增加IL 210等
抗炎因子的表达,达到减少内毒素血症等组织损伤的作用[628]。

例如白介素21beta (IL 21beta )和肿瘤坏死因子alpha (TNF 2al 2
pha )作用于人类视网膜色素上皮细胞株(ARPE 219)可以诱导IL 28和单核细胞趋化蛋白21(MCP 21)的表达,小檗碱对此可以
起到抑制作用。

小檗碱抑制L PS 2诱导的虹膜2睫状体中的
MCP 21mRNA 和细胞因子诱导的中性粒细胞化学引诱物21(CINC 21)mRNA 的表达,抑制房水中化学增活素、蛋白、细胞
的含量和水平[9212]。

另外小檗碱也可以通过抑制酶的表达而起抗炎作用,比如小檗碱可以增加内皮的一氧化氮合酶
(eNOS )mRNA 表达和抑制诱生型一氧化氮合酶(iNOS )mR 2
NA 的表达,对乙醇诱导的鼠的胃溃疡起到保护作用[13]。

2 对糖尿病的治疗作用
糖尿病是目前严重威胁人类健康的内分泌代谢性疾病,其发病率正以前所未有的速度攀升。

糖尿病病因及发病机制十分复杂,目前尚未完全阐明,传统学说认为与遗传因素、精神因素、肥胖因素、妊娠等因素有关。

由于糖尿病不加控制会并发许多严重疾病如心脑血管病、肾脏病、足坏疽以及失明等,因此降低糖尿病患者的血糖便显得非常重要。

小檗碱的衍生物有抗高血糖的作用,Bian 等[14]指出小檗碱和小檗碱的衍生物之间的抗高血糖作用的构效关系,有取代基的小檗碱的抗高血糖作用大于没有取代基的小檗碱。

Lee 等[15]对在胰岛素耐受和胰岛素敏感两个细胞株进行分析,发现小檗碱对葡萄糖耐量有显著的改善作用,且能减轻机体的体重和降低由血浆甘油三酯水平引起的对胰岛素的促进作用。

小檗碱还可以显著阻滞MDA 的表达,增加SOD 和GSH 2px 的表达,缓解胰腺组织的损伤[17]。

小檗碱的降糖作用与胰岛素的作用不同。

比如小檗碱对
磷脂酰肌醇(23)激酶的抑制剂渥曼青霉素和p38细胞分裂素
(丝裂原)活化蛋白激酶SB203580不敏感;不能增加胰岛素诱
导的Akt 的磷酸化作用;不能改变葡萄糖载体4(G LU T4)的定位与表达;不能增加G LU T1的基因表达[17]。

小檗碱具有抗高血糖的作用,其机理之一是抑制人类蛋白酪氨酸磷酸酶1B (h 2
PTP 1B )的活性。

研究发现带有正电荷的小檗碱中的氮原子可
以与h 2PTP 1B 带负电荷的ASP48结合,竞争性抑制其表达(K i
=91.3nM )[18]。

小檗碱可以有效抑制Caco 22细胞中的双糖酶
的活性,也能降低蔗糖酶活性。

小檗碱作用后降低了22脱氧葡
萄糖的转运作用,抑制alpha 2(葡萄)糖苷酶而降低肠上皮的葡萄糖的转换[19]。

3 降血脂作用
血脂主要是指血清中的胆固醇和甘油三酯,无论是胆固醇含量还是甘油三酯含量增高或是两者皆增高统称为高血脂症。

高血脂最大的危害是加速全身动脉粥样硬化,引起冠心病、心肌梗死、脑卒、肾动脉硬化以及肢体坏死等。

小檗碱具有抗高血脂的作用,小檗碱单独或与其他药物联合应用均可以显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白、ApoB 和甘油三酯含量,增加高密度脂蛋白的表达水平,且未观察到有肝损
2
02 第26卷第2期2008年4月 广 东 医 学 院 学 报JOURNAL OF GUAN G DON G MEDICAL COLL EGE Vol 126No 12 Apr.2008 
害及其他副作用。

小檗碱可以用于舒缓血脂障碍和降低心血管疾病的危险[20222]。

小檗碱还可以抑制脂肪细胞的分化,下调脂肪形成相关基因的表达,上调脂肪组织和肌肉中与能量消耗有关基因的表达,抑制3T32L1脂肪细胞脂肪形成相关的转录因子PPARgamma和C/EBPalpha以及上游调节因子C/EBP的mRNA和蛋白的表达水平[6,23]。

小檗碱也可抑制肝细胞中脂质的堆积,通过活化AMPK,增加AMPK磷酸化作用,增高脂肪酸氧化作用,降低血浆TGs的水平[15,24]。

另外Doggrell[25]研究发现小檗碱上调低密度脂蛋白受体(LDL R),机制与稳定LDL R mRNA表达的他汀类药物不同。

4 对心血管疾病的治疗作用
小檗碱对心血管系统的作用主要表现在抑制血管平滑肌的增殖和改善心脏功能上。

4.1 抑制血管平滑肌细胞增殖
血管平滑肌细胞(SMC)增殖在动脉粥样硬化和血管成形术后再狭窄的发病机理中起着非常重要的作用。

Cho等[26]证明小檗碱能抑制溶血磷脂胆碱诱导的血管平滑肌细胞中DNA 的合成及其细胞增殖。

Lee等[27]发现小檗碱显著抑制生长因子、主要血管紧张素Ⅱ和肝磷脂结合表皮生长因子的表达,这些作用是通过部分抑制Akt途径的活化达到的。

机械损伤后,促分裂原活化蛋白激酶激酶1/2(MEK1/2)及细胞外信号调节激酶(ER K)活化,上调早期生长反应基因(Egr21)、c2Fos和Cy2 clin D1,血小板衍生的生长因子(PD GF)等在转录水平增加。

Liang等[28]研究发现小檗碱显著抑制MEK/ER K活化,下调Egr21、c2Fos、Cyclin D1以及PD GF2A的表达水平,表明小檗碱阻滞SMC再生是通过灭活ER K/Egr21信号通路起作用的。

4.2 改善心脏功能
硫酸小檗碱能抑制L PS诱导的心肌TNF2alpha生成,逆转L PS造成的[Ca(2+)]i浓度增加,改善斯普拉2道来(氏)大鼠的心脏收缩功能[29]。

采用小檗碱治疗慢性充血性心力衰竭(CHF)患者,结果发现患者的左室射血分数有显著提高,运动能力和呼吸困难—疲劳指数有改善及室性期前收缩的频率也有减少。

长期随访发现小檗碱可以降低心力衰竭患者的病死率,没有心律失常等并发症的发生[30]。

5 对癌症的防治作用
小檗碱及其衍生物可以阻断和遏制促癌物质对潜在发生癌变细胞的影响和破坏,从而起到防癌、治癌作用。

小檗碱对肝癌、肺癌、白血病等都有抑制作用。

例如小檗碱可以抑制前列腺癌细胞增殖,诱导其发生凋亡,但是对正常的前列腺上皮细胞没有作用[31]。

小檗碱对人乳腺癌细胞MDA2MB231有细胞生长抑制/细胞毒性作用,小檗碱的这种作用甲羟戊酸途径代谢物不可以逆转,说明这种作用并不是由于抑制甲羟戊酸途径造成的[32]。

小檗碱可以增强多形性恶性胶质瘤(G BM)细胞对放射治疗的敏感度,而对正常神经胶质细胞没有效果,实验表明小檗碱可以用于手术后放射治疗中,可以选择性的增强清除残留的G BM肿瘤细胞的能力[33]。

小檗碱碘化物(IK21)和丙酮小檗碱(IK22)还对人类鳞状上皮细胞癌(HSC22、HSC23、HSC24、NA、CA9222)和人类前髓细胞性白血病(HL260)细胞株显示出高的细胞毒性作用[34]。

小檗碱诱导癌细胞发生凋亡主要是通过诱导caspase29、28、23等的表达,释放细胞色素C,减少线粒体跨膜电位MMP的表达,活化caspases2线粒体途径,调控细胞周期[35239]等途径发挥作用。

6 对精神疾患的治疗作用
当今社会,精神疾病患者数量不断上升,患者主要表现为焦虑、神经衰弱以及阿耳茨海默(氏)(AD)病等,故开发一种毒副作用小的精神药物显得非常重要。

实验证明小檗碱有神经保护作用,可以减低局部缺血损伤和N2甲基天冬氨酸受体1免疫反应性[40]。

小檗碱还可以降低脑干中的N E、DA、52HT浓度,增加VMA、HVA、52HIAA浓度而发挥抗焦虑作用。

100 mg/kg的小檗碱的抗焦虑作用与1mg/kg苯甲二氮卓和2mg/ kg的丁螺环酮作用效果相同。

抗焦虑机制与L2精氨酸2NO2 c GMP途径有关[41],小檗碱可以增加海马和额皮质中去甲肾上腺素(NA)和52羟色胺(52HT)的表达水平,其表达水平的增加起到调节神经系统的作用,对抑郁症患者有重要意义[42]。

脯氨酰寡肽酶a(Prolyl oligopeptidase)与精神分裂症有关,对于诊断神经精神障碍有重要作用,而采用其抑制剂可达到治疗的目的。

Tarrago等[43]采用核磁共振分光检定法在中药提取物中寻找抑制剂,发现黄连提取物和纯的小檗碱都是该酶的抑制剂。

在治疗AD方面,小檗碱也可起到重要作用。

起源淀粉样前蛋白(APP)的Abeta在AD发病过程中起到触发的作用, Asai等[44]实验证明小檗碱可以减少人神经胶质瘤H4细胞中Abeta的表达水平,而没有细胞毒性作用。

盐酸小檗碱(50mg/ kg)可以显著改善记忆缺陷,增加炎症因子IL21beta和诱生型一氧化氮合酶(iNOS)在鼠AD中的表达,对AD起到一定的治疗效果[45]。

7 结语
小檗碱是一种具有广泛的药理作用的异喹啉类生物碱,随着实验方法的改进及实验水平的不断提高,进一步观察其对整体动物相应疾病模型的效应并最终广泛用于临床将成为其今后的研究重点。

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3.7 非特异性着色和着色深的原因
免疫组化切片背景着色深是操作者常遇到的问题,严重时不能判定其是否有阳性信号和定位,造成背景着色深和非特异着色的原因可能与下面因素有关:(1)内源性生物素没有得到控制;(2)切片不均匀,内有出血和坏死;(3)抗原修复时间过长或选择的修复液不恰当;(4)一抗变质、纯度不高、浓度过高(尤其多克隆抗体)、孵育时间过久或温度过高;(5)DAB显色时间过久或DAB配制浓度太高。

(6)每个反应间洗涤时间太短或洗涤不充分。

免疫组织化学结果的判断取决于免疫组织化学切片的质量,而免疫组织化学切片的质量代表了整个染色过程的总和。

从组织标本的固定到染色切片的全过程都会影响到免疫组织化学切片的质量。

生物医学技术的进展是十分迅速的,免疫组织化学染色技术也可谓日新月异,需要我们不断学习,不断掌握。

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