生命科学前沿技术在病证结合研究中的应用

生命科学前沿技术在病证结合研究中的应用

病证结合研究是目前中西医结合研究的主要思路与方法。病证结合体现了中西医2种医学的优势互补，通过多学科交叉探讨病证之间的关系，研究疾病证候诊断及辨证施治规律等。得益于现代生命科学技术的发展，病证结合研究取得了长足的进步。本文主要介绍了近年来数据挖掘技术、系统生物学技术、表观遗传学技术、网络生物学技术在病证结合研究中的应用和发展前景，为进一步研究和临床应用提供思路和方法。

Abstract：Research on disease-syndrome combination is the main approach and method of research on integrative traditional Chinese and Western medicine. Disease-syndrome combination embodies the complementary advantages of traditional Chinese medicine and Western medicine. It discusses the relationship between diseases and syndromes through an interdisciplinary approach，and explores rules of disease diagnosis and treatment based on differential diagnosis. Thanks to the development of modern life science techniques，research on disease-syndrome combination has made great achievements. This article mainly introduced the application and the development prospects of new techniques，such as data mining，system biology，epigenetics，biological network and network pharmacology in the research on disease-syndrome combination in recent years，with a purpose to provide the ideas and the methods for further research and clinical application.

Key words：disease-syndrome combination；integrative traditional Chinese and Western medicine；technique application；review

中医的“证”是对机体在疾病发展中某一阶段的病理概括，而西医所诊断的“病”是指人体在受到致病因素作用后，在体内出现的具有一定发展规律的病理演变全过程，二者相互交叉，同一疾病在不同发展阶段会出现不同证候，同一证候又会出现在不同疾病中。病证结合研究是把中医的证放在疾病背景下研究，是多种理论的相结合及囊括多种诊疗措施的现代病证结合的新模式，对提高临床诊疗水平具有重要意义。

病证结合研究的关键任务是解决证候分类的客观化、证候的分子生物学基础及证候的发生演变的内在机制等问题。近年来病证结合研究取得较大进展，这与生命科学技术及分析技术的发展是同步的。这些新技术主要包括数据挖掘技术、系统生物学技术、表观遗传学技术及生物网络技术等。兹就相关技术在病证结合研究领域的应用作一综述。

1 数据挖掘技术

数据挖掘是利用统计分析和人工智能等新技术以分析数据库中的数据，寻找其规律性，提取出事先未知而潜在有用的信息。其代表方法有多元统计、聚类分析、关联分析、决策树、神经网络、贝叶斯网络和潜在结构模型等。因传统中医

证候诊断主观性强，病证原始数据的获得过程中可能混杂不规范数据或噪声数据，导致众多临床资料中隐藏着大量的信息[1]，其辨证过程也缺乏客观的衡量依据，不能为科学实验提供客观诊断[2]。数据挖掘技术以其善于处理非线性复杂数据、挖掘数据内在规律而在中医证候研究中受到广泛的关注，在中医证候模型的建立方面具有一定的优势[3]。

有研究者运用数据包络分析法对中医证候进行“序列化”，抛弃以往对证候数据的无序挖掘，利用证候的发生、演变、转归等规律进行建模[4]。隐结构模型可通过客观资料的分析，揭示证候发生与共生的规则，获得复杂分类标准。而在具有先验知识的前提下，贝叶斯网络进行证候分类的正确率较高。关联规则算法在对数据进行分析，从中找到证候元素对证型判别的贡献权重，形成“证候元素-证型”诊断量表[5-7]。而且，中医“病证结合”的研究应重视以“证”为研究单位，引进微观辨证的研究成果，综合运用不同的智能算法进行数据挖掘，才能达到最佳的证候诊断效果。

2 系统生物学技术

系统生物学是以系统理论为指导，研究一个生物系统中所有组成成分（基因、蛋白质等）的构成，以及在特定条件下这些组分间相互关系的科学。系统生物学的“涌现”特性与中医的整体观异曲同工，利用组学技术检测机体的生物学物质基础，进而整合这些生物信息，进而探索和阐明机体物质组学的整体变化，这为病证结合研究提供了新的研究思路[8]。系统生物学技术主要包括基因组学技术、转录组学技术、蛋白质组学技术以及代谢组学技术等，将这些组学技术运用到病证结合研究中，得到病证相关指纹图谱，获取证候相关生物标志物，极大地推进了病证结合研究的进展。2.1 基因组学/转录组学技术

基因组学技术主要是对生物体内所有基因进行绘图、核苷酸序列分析及基因功能分析，研究基因组的表达、基因的多样性、基因组功能的阐释及蛋白质产物的功能等的技术。包括基因芯片、测序等各种高通量技术以及实时荧光PCR等定量分析技术。转录组学是功能基因组学的重要组成部分，是在整体水平上研究基因全部转录本种类、结构和功能及转录调控规律的学科。

证候作为机体对致病因素的反应，不仅与致病因素的性质和强弱有关，更与患者个体的体质因素有关，而基因组学认为基因序列的多态性及基因表达的差异又决定了个体差异，可以认为基因及其表达的改变是证的“内涵”。所以，运用基因芯片、测序等技术以发现不同证候基因序列的多态性及表达谱之间的差异，从而确定证候相关基因，有助于证候精确诊断[9]。迄今的研究显示病证的基因组学研究主要包含2个层次，即证候的单核苷酸多态性研究和证候的基因表达谱研究。

2.1.1 证候基因多态性研究二代测序或大规模并行测序的出现，将各种分析和筛选轻松升级。技术革新使测序数据的数量和质量不断攀升。运用基因测序技术，检测不同证候患者基因序列，通过比较得出疾病相关基因多态性与证候之间的联系，有利于中医证候分型研究[10]。Zhou等[11]利用Affymetrix SNP芯片对