氯氮平药代动力学影响因素及血药浓度与临床效应的关系_赵靖平
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度以 350～600Lg / L 为宜。 关键词 氯氮平 去甲氯氮平 药代动力学 精神分裂症。
The inf luential factors on pharmacokinetics of clozapine and relationship between clinical ef fiห้องสมุดไป่ตู้acy and clozap-
疗效、不良反应的 相关性。结果显示, 吸烟者的氯氮平 半衰期、达 峰浓度和稳态浓 度明显低 于非吸烟者 ( P < 0. 01) 。氯氮平、去甲氯 氮平浓度和二者总浓度与 T ESS 呈显著正相关( P< 0. 01) , 与 BPR S、SA PS 和 SAN S 无显著相关, 但有效组血药浓度高于无效组( P< 0. 05) 。认为 氯氮平血药浓度监 测有一定临床意义, 血药浓
78% , 可用来预测疗效, 但因其样本较小, 尚 需更多的研究证实。国外对性别和吸烟对氯 氮平血药浓度的影响已有少数研[ 2] 。我们在
他人的研究基础上, 更深一步地研究性别和 吸烟对氯氮平药代动力学的影响、氯氮平及
去甲氯氮平( no rclo zapine, NORCL P) 稳态浓 度与治疗效应的关系, 为合理使用氯氮平提 供信息。
757±258 251±94
210±215* * 73±60* *
386±335 198±115
404±405 225±103
* 与非吸烟男性组、女性组相比, P < 0. 05; * * 与非吸烟男性组、女性组相比, P< 0. 01
表 3 有效组与无效组治疗第 8 周末的血药
浓度比较( x-±s , Lg/ L )
全部病例均来自湖南医科大学精神卫生
研究所的精神分裂症住院病人, 符合上述入 组标准。
1. 药代动力学研究样本: 共 30 例, 分为 男性吸烟组 10 例, 男性非吸烟组 10 例, 女性 组( 非吸 烟者) 10 例; 年龄 20～ 41 岁, 平均 28. 5 岁。3 组病例年龄均进行匹配, 相差不超 过 2 岁。
Lg / L . Key words Co rclozapine Phar macokinetics Schizophrenia
作者单位: 410011 长沙, 湖南 医科大 学精神 卫生研 究 所 ( 赵靖 平、陈远 光、陈晋 东) ; 附 属第二 医院 药剂科 ( 李 焕 德、彭文兴)
9. 2±2. 0* * 8. 4±2. 7* *
13. 8±3. 2 13. 6±2. 3
13. 3±2. 6 12. 5±2. 2
3. 1±1. 1 2. 4±1. 2
2. 9±0. 8 2. 7±1. 1
2. 7±2. 4 2. 6±0. 9
303±118* * 133±62*
552±186 230±36
顾牛范
等[ 5]
8
75～ 100m
0. 09±0. 05 9. 1±3. 7
3. 6±3. 2
L
iebe r m a n 等[ 6]
13
100mg 0. 04±0. 04 16. 3±7. 7 3. 6±3. 1
注: 表内剂量为一次给药; T max为达峰时间
二、吸烟和性别对氯氮平及去甲氯氮平 药代动力学、稳态浓度的影响
ine plasma concentration in schizophrenia Zhao J ingp ing * , L i H uande, P eng W enx ing , et al. * M ental
H ealth I nstitute of H unuan M edical Univ er sity , Changsha 410011
对象和方法
一、入组标准
符合中国精神疾病分类方案与诊断标准 第 2 版的精神分裂症标准 [的3] 住院病人, 可为 初发或复发者。经检查, 病人心、肝、肾功能正 常, 血象正常。近 1 周未服用抗精神病药, 6 周内未服用长效抗精神病药。吸烟者的吸烟
史须> 1 年, 每天吸烟量≥10 支。 二、病例资料
中华精神科杂志 1996 年 8 月第 29 卷第 3 期
·13 1·
·论 著·
氯氮平药代动力学影响因素及血药浓度 与临床效应的关系
赵靖平 李焕德 彭文兴 陈远光 陈晋东
摘 要 为了探讨吸烟 与性别对氯氮平药 代动力学及稳态浓 度的影响, 以 及氯氮平、去甲氯氮平稳态 浓度 与疗效、不良 反应的关系, 对 30 例( 吸烟男性 10 例, 不 吸烟男性和女性各 10 例) 精神分裂症病 人进行氯 氮平药代动力学研究, 对 58 例精神分裂症病人于治疗第 2、4、6、8 周测定氯氮平和去甲氯氮平浓 度, 并评定简 明精神病症状评定量表( BP RS) 、阳性和阴性症状量表( SA P S、SA N S) 及副反应量表( T ESS) , 分析血药浓度与
nor clo zapine w as ev aluat ed in schizophr enic inpatients. T he phar macokinetics w as studied in 30 cases ( 10
male smoker , 10 ma le and 10 female nonsmoker r espectively) r eceiv de fix de dose of clo za pine ( 6 mg/ kg body
三、稳态血药浓度与疗效、不良反应的关 系
58 例病人第 2、4、6、8 周末的氯氮平、去
中华精神科杂志 1996 年 8 月第 29 卷第 3 期
·13 3·
表 2 三组间氯氮平、去甲氯氮平药代动力学参数、第 2 周末稳态浓度谷值的比较( x- ±s )
例数
K ( h- 1)
T 1/ 2 ( h)
氧化代谢亚型有异喹胍型( CYP 2D6) 和美芬 妥英型( CYP mp) 。酶的功能活性在人群中有
w eight ) . T he plasma lev el, brief psychiatr ic rat ing scale ( BPRS ) and t reat -ment ener gent symptoms scale ( T ESS) wer e measured in 58 cases who receiv ed fix ed dose o f clozapine dur ing 2, 4, 6, 8 w eeked( T 1/2 ) , peak
表 2 显示: ( 1) 氯氮平和去甲氯氮平的消 除速率常数、消除半衰期、达峰浓度( Cmax ) 及 第 2 周末稳态浓度谷值, 吸烟组与非吸烟男、 女组相比有显 著性差异( P < 0. 05～ 0. 01) , 吸烟者氯氮平和去甲氯氮平的消除较快, Cmax 和稳态浓度均较低。( 2) 非吸烟男、女组的比 较显示, 女性组氯氮平和去甲氯氮平 Cmax 及 稳态浓度稍高于男性组, 但无显著性差异。
为 2Lg / L , 浓度在 20～1000Lg/ L 呈良好线性 相关。
结 果
一、氯氮平药代动力学参数国内外的比
较将 30 例病人的药-时数据经 P CNOL IN 程 序拟合得到药代动力学参数( 表 1) 。显示稳
态血药浓度 时的药代动力学 参数与顾 牛范
等[ 5] 的单次剂量的药代动力学参数相似。与
Abstract T he effect of smoking and g ender o n pha rmaco kinet ics and plasma lev el of clo zapine w as inv estigat de, and the relationship betw een clinical efficacy and steady -stat e plasma concent rat ion of clo zapine and
至今为止, 有关氯氮平血药浓度与治疗效应 相关性的研究还十分有限。尽管 P erry 等[ 1] 发现以氯氮平血药浓度 350Lg/ L 为界, 区别 有效者和无效者的每感性为 64% , 特异性为
·132·
Ch in Ps ychiat ry A u gust 1996, V ol 29, N o. 3
的药代动力学参数。 五、临床评定采用简明精神病症状评定
量表( BPRS) , 阳性和阴性症状量表( SAPS、 SANS ) 和副反 应量表( T ESS) , 于 治疗后 第 2、4、6、8 周评定。
六、血药浓度测定方法 采用反相高效液相色谱法[ 4] , 氯氮平最 低检测浓度为 5Lg/ L , 浓度在 50～1500Lg/ L 呈良好线性相关。去甲氯氮平最低检测浓度
related w ith T ESS scor des also ( WT BX〗P < 0. 01) . T he r esults sug gest smoking status can influence phar -
macokinetics and plasma concent ration of clozapine and nor clo zapine , det ermina tio n o f plasma clozapine concentr ations may facilitat e the use of this dr ug a nd t he optimal plasma co ncentr ation o f clozapine w ax 350～100
国外研究[ 6] 相比, 氯氮平的消除速率常数( K )
大于白种人, 消除半衰期( T 1/ 2 ) 短于白种人。 表 1 氯氮 平药动学参数的国内外的比较( x- ±s )
例剂 数量
K ( h- 1)
T1/ 2 (h)
T ma x ( h)
本研究 30 3mg/ kg 0. 07±0. 02 9. 8±3. 6 3. 1±1. 1
male nonsmoker s, but statist ically ther e w as no significant differ ence. P lasma clozapine, nor clo za pine and the
sum of their co ncentr ations w ere significantly hig her in responder s ( P< 0. 05) , w ere significant posit ive cor -
T max (h)
Cmax ( Lg/ L)
稳态血浓度
( Lg / L )
吸烟男性组
10
氯氮平
0. 08±0. 02* *
去甲氯氮平
0. 08±0. 03* *
非吸烟男性组
10
氯氮平
0. 05±0. 01
去甲氯氮平
0. 05±0. 01
女性(非吸烟) 组 10
氯氮平
0. 05±0. 01
去甲氯氮平
0. 06±0. 01
plasma co ncentr ation ( Cmax) a nd steady-st ate plasma lev el of clozapine and no or clo za pine wer e sig nificantely
low er in smo kdr s t han no nsmo kers ( P < 0. 01) . Plasma lev el o f female nonsmoker s w as hig her than t hat of
2. 稳态浓度与治疗效应研究样本: 共 58 例, 男性 36 例( 其中非吸烟者 14 例) , 女性 22 例 ( 均 不吸 烟) ; 年龄 16～53 岁, 平 均 28. 7 岁。
三、给药方法 入组病例单用氯氮平治疗。第 1 周为增 量期, 第 2 周开始按 6mg ·kg - 1/ d 固定剂量 服药, 分别于晨 7 时和下午 5 时两次口服, 连 用 8 周。 四、取血时间 所有病人于治疗前及治疗后第 2、4、6、8 周末晨 7 时前抽静脉血 2～3m l, 做稳态谷浓 度测定, 其中做药动学研究的病人还于服药 第 4 周末晨 7 时的服药前和服药后第 3、5、7、 9、14 小时抽静脉血 2～3ml , 研究稳态浓度时
The inf luential factors on pharmacokinetics of clozapine and relationship between clinical ef fiห้องสมุดไป่ตู้acy and clozap-
疗效、不良反应的 相关性。结果显示, 吸烟者的氯氮平 半衰期、达 峰浓度和稳态浓 度明显低 于非吸烟者 ( P < 0. 01) 。氯氮平、去甲氯 氮平浓度和二者总浓度与 T ESS 呈显著正相关( P< 0. 01) , 与 BPR S、SA PS 和 SAN S 无显著相关, 但有效组血药浓度高于无效组( P< 0. 05) 。认为 氯氮平血药浓度监 测有一定临床意义, 血药浓
78% , 可用来预测疗效, 但因其样本较小, 尚 需更多的研究证实。国外对性别和吸烟对氯 氮平血药浓度的影响已有少数研[ 2] 。我们在
他人的研究基础上, 更深一步地研究性别和 吸烟对氯氮平药代动力学的影响、氯氮平及
去甲氯氮平( no rclo zapine, NORCL P) 稳态浓 度与治疗效应的关系, 为合理使用氯氮平提 供信息。
757±258 251±94
210±215* * 73±60* *
386±335 198±115
404±405 225±103
* 与非吸烟男性组、女性组相比, P < 0. 05; * * 与非吸烟男性组、女性组相比, P< 0. 01
表 3 有效组与无效组治疗第 8 周末的血药
浓度比较( x-±s , Lg/ L )
全部病例均来自湖南医科大学精神卫生
研究所的精神分裂症住院病人, 符合上述入 组标准。
1. 药代动力学研究样本: 共 30 例, 分为 男性吸烟组 10 例, 男性非吸烟组 10 例, 女性 组( 非吸 烟者) 10 例; 年龄 20～ 41 岁, 平均 28. 5 岁。3 组病例年龄均进行匹配, 相差不超 过 2 岁。
Lg / L . Key words Co rclozapine Phar macokinetics Schizophrenia
作者单位: 410011 长沙, 湖南 医科大 学精神 卫生研 究 所 ( 赵靖 平、陈远 光、陈晋 东) ; 附 属第二 医院 药剂科 ( 李 焕 德、彭文兴)
9. 2±2. 0* * 8. 4±2. 7* *
13. 8±3. 2 13. 6±2. 3
13. 3±2. 6 12. 5±2. 2
3. 1±1. 1 2. 4±1. 2
2. 9±0. 8 2. 7±1. 1
2. 7±2. 4 2. 6±0. 9
303±118* * 133±62*
552±186 230±36
顾牛范
等[ 5]
8
75～ 100m
0. 09±0. 05 9. 1±3. 7
3. 6±3. 2
L
iebe r m a n 等[ 6]
13
100mg 0. 04±0. 04 16. 3±7. 7 3. 6±3. 1
注: 表内剂量为一次给药; T max为达峰时间
二、吸烟和性别对氯氮平及去甲氯氮平 药代动力学、稳态浓度的影响
ine plasma concentration in schizophrenia Zhao J ingp ing * , L i H uande, P eng W enx ing , et al. * M ental
H ealth I nstitute of H unuan M edical Univ er sity , Changsha 410011
对象和方法
一、入组标准
符合中国精神疾病分类方案与诊断标准 第 2 版的精神分裂症标准 [的3] 住院病人, 可为 初发或复发者。经检查, 病人心、肝、肾功能正 常, 血象正常。近 1 周未服用抗精神病药, 6 周内未服用长效抗精神病药。吸烟者的吸烟
史须> 1 年, 每天吸烟量≥10 支。 二、病例资料
中华精神科杂志 1996 年 8 月第 29 卷第 3 期
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氯氮平药代动力学影响因素及血药浓度 与临床效应的关系
赵靖平 李焕德 彭文兴 陈远光 陈晋东
摘 要 为了探讨吸烟 与性别对氯氮平药 代动力学及稳态浓 度的影响, 以 及氯氮平、去甲氯氮平稳态 浓度 与疗效、不良 反应的关系, 对 30 例( 吸烟男性 10 例, 不 吸烟男性和女性各 10 例) 精神分裂症病 人进行氯 氮平药代动力学研究, 对 58 例精神分裂症病人于治疗第 2、4、6、8 周测定氯氮平和去甲氯氮平浓 度, 并评定简 明精神病症状评定量表( BP RS) 、阳性和阴性症状量表( SA P S、SA N S) 及副反应量表( T ESS) , 分析血药浓度与
nor clo zapine w as ev aluat ed in schizophr enic inpatients. T he phar macokinetics w as studied in 30 cases ( 10
male smoker , 10 ma le and 10 female nonsmoker r espectively) r eceiv de fix de dose of clo za pine ( 6 mg/ kg body
三、稳态血药浓度与疗效、不良反应的关 系
58 例病人第 2、4、6、8 周末的氯氮平、去
中华精神科杂志 1996 年 8 月第 29 卷第 3 期
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表 2 三组间氯氮平、去甲氯氮平药代动力学参数、第 2 周末稳态浓度谷值的比较( x- ±s )
例数
K ( h- 1)
T 1/ 2 ( h)
氧化代谢亚型有异喹胍型( CYP 2D6) 和美芬 妥英型( CYP mp) 。酶的功能活性在人群中有
w eight ) . T he plasma lev el, brief psychiatr ic rat ing scale ( BPRS ) and t reat -ment ener gent symptoms scale ( T ESS) wer e measured in 58 cases who receiv ed fix ed dose o f clozapine dur ing 2, 4, 6, 8 w eeked( T 1/2 ) , peak
表 2 显示: ( 1) 氯氮平和去甲氯氮平的消 除速率常数、消除半衰期、达峰浓度( Cmax ) 及 第 2 周末稳态浓度谷值, 吸烟组与非吸烟男、 女组相比有显 著性差异( P < 0. 05～ 0. 01) , 吸烟者氯氮平和去甲氯氮平的消除较快, Cmax 和稳态浓度均较低。( 2) 非吸烟男、女组的比 较显示, 女性组氯氮平和去甲氯氮平 Cmax 及 稳态浓度稍高于男性组, 但无显著性差异。
为 2Lg / L , 浓度在 20～1000Lg/ L 呈良好线性 相关。
结 果
一、氯氮平药代动力学参数国内外的比
较将 30 例病人的药-时数据经 P CNOL IN 程 序拟合得到药代动力学参数( 表 1) 。显示稳
态血药浓度 时的药代动力学 参数与顾 牛范
等[ 5] 的单次剂量的药代动力学参数相似。与
Abstract T he effect of smoking and g ender o n pha rmaco kinet ics and plasma lev el of clo zapine w as inv estigat de, and the relationship betw een clinical efficacy and steady -stat e plasma concent rat ion of clo zapine and
至今为止, 有关氯氮平血药浓度与治疗效应 相关性的研究还十分有限。尽管 P erry 等[ 1] 发现以氯氮平血药浓度 350Lg/ L 为界, 区别 有效者和无效者的每感性为 64% , 特异性为
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Ch in Ps ychiat ry A u gust 1996, V ol 29, N o. 3
的药代动力学参数。 五、临床评定采用简明精神病症状评定
量表( BPRS) , 阳性和阴性症状量表( SAPS、 SANS ) 和副反 应量表( T ESS) , 于 治疗后 第 2、4、6、8 周评定。
六、血药浓度测定方法 采用反相高效液相色谱法[ 4] , 氯氮平最 低检测浓度为 5Lg/ L , 浓度在 50～1500Lg/ L 呈良好线性相关。去甲氯氮平最低检测浓度
related w ith T ESS scor des also ( WT BX〗P < 0. 01) . T he r esults sug gest smoking status can influence phar -
macokinetics and plasma concent ration of clozapine and nor clo zapine , det ermina tio n o f plasma clozapine concentr ations may facilitat e the use of this dr ug a nd t he optimal plasma co ncentr ation o f clozapine w ax 350～100
国外研究[ 6] 相比, 氯氮平的消除速率常数( K )
大于白种人, 消除半衰期( T 1/ 2 ) 短于白种人。 表 1 氯氮 平药动学参数的国内外的比较( x- ±s )
例剂 数量
K ( h- 1)
T1/ 2 (h)
T ma x ( h)
本研究 30 3mg/ kg 0. 07±0. 02 9. 8±3. 6 3. 1±1. 1
male nonsmoker s, but statist ically ther e w as no significant differ ence. P lasma clozapine, nor clo za pine and the
sum of their co ncentr ations w ere significantly hig her in responder s ( P< 0. 05) , w ere significant posit ive cor -
T max (h)
Cmax ( Lg/ L)
稳态血浓度
( Lg / L )
吸烟男性组
10
氯氮平
0. 08±0. 02* *
去甲氯氮平
0. 08±0. 03* *
非吸烟男性组
10
氯氮平
0. 05±0. 01
去甲氯氮平
0. 05±0. 01
女性(非吸烟) 组 10
氯氮平
0. 05±0. 01
去甲氯氮平
0. 06±0. 01
plasma co ncentr ation ( Cmax) a nd steady-st ate plasma lev el of clozapine and no or clo za pine wer e sig nificantely
low er in smo kdr s t han no nsmo kers ( P < 0. 01) . Plasma lev el o f female nonsmoker s w as hig her than t hat of
2. 稳态浓度与治疗效应研究样本: 共 58 例, 男性 36 例( 其中非吸烟者 14 例) , 女性 22 例 ( 均 不吸 烟) ; 年龄 16～53 岁, 平 均 28. 7 岁。
三、给药方法 入组病例单用氯氮平治疗。第 1 周为增 量期, 第 2 周开始按 6mg ·kg - 1/ d 固定剂量 服药, 分别于晨 7 时和下午 5 时两次口服, 连 用 8 周。 四、取血时间 所有病人于治疗前及治疗后第 2、4、6、8 周末晨 7 时前抽静脉血 2～3m l, 做稳态谷浓 度测定, 其中做药动学研究的病人还于服药 第 4 周末晨 7 时的服药前和服药后第 3、5、7、 9、14 小时抽静脉血 2～3ml , 研究稳态浓度时