磺酰胺类农药研究进展_12

专业文献综述
题目: 磺酰胺类农药研究进展
姓名: 吴涛
学院: 理学院
专业: 应用化学
班级: 应用化学72班
学号: 2327212
指导教师: 杨春龙职称: 教授
2010 年10月10 日
南京农业大学教务处制
１
磺酰胺类农药研究进展
作者：吴涛 指导老师：杨春龙
摘要: 乙酰乳酸合成酶（Acetolactate synthase ，简称ALS ）抑制剂是近二十年来开发出的广谱、低毒、超高效和高选择性除草剂，它通过抑制乙酰乳酸合成酶的活性来阻碍植物体内支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）的生物合成，从而使杂草生长受到抑制，直到死亡。

其中磺酰胺类除草剂是一种高效ALS 抑制剂。

本文综述了近年来磺酰胺类除草剂的合成研究进展，简介了相关的ALS 抑制剂的作用机理，介绍了几种主流磺酰胺类除草剂（阔草清、甲氧磺草胺、TP 、五氟磺草胺等）的合成路线。

在此基础上对新型的含吡咯烷二酮磺酰胺类化合物的合成提出设想。

关键词: ALS 抑制剂；磺酰胺类；除草剂
Research Progress in Sulfonamide Pesticides
Author: Wu Tao Supervisor: Yang Chunlong
Abstract: Acetolactate synthase (ALS) inhibitors are broad-spectrum, low toxicity, ultra-efficient and selective herbicides developed in the past two decades , which inhibit the activity of acetolactate synthase to obstruct the biosynthesis of branched-chain amino acids (leucine, isoleucine, valine) in the plants, resulting in weed ’s growth was inhibited, until death. Sulfonamide herbicides are effective ALS inhibitors. This paper discussed the recent progress in the synthesis of sulfonamide herbicides, and gave a brief introduction of the relevant mechanism of ALS inhibitors. Several main synthetic routes of sulfonamide herbicides(Flumctsulam, Metosulam, TP, Penoxsulam, etc) were illustrated too. Finally, new pyrrolidine dione sulfonamide structures were proposed to design and synthesise novel herbicidal compounds. Key words: ALS inhibitor; sulfonamide; herbicide
引言: 磺酰胺类除草剂是继磺酰脲类及后来发现的咪唑啉酮类除草剂之后，由美国Dow 农业科学公司开发研制的一类新的ALS 抑制剂。

其主要结构形式是三唑并嘧啶磺酰胺，现有6个品种[1],均为旱田除草剂,包括唑嘧磺草胺、甲氧磺草胺、氯酯磺草胺、双氯磺草胺、双氟磺草胺和五氟磺草胺，其中含氟的有5个。

Dow 农业科学公司的W.A.Kleschick 等[2、3]应用生物等排关系，将磺酰脲中的脲羰基（C=O ）用碳氮(C=N)双键代替，设计合成了许多保持磺酰脲结构特征的一系列1,3,4-噻二唑的芳基磺酰胺衍生物，但均未显示出明显除草活性。

进一步考察认为1,2,4-三唑并［1,5-a ］嘧啶环系可能与磺酰脲类除草剂具有更好的生物等排活性，后来从合成方面考虑，将磺酰基与氨基对调，成功地合成了唑嘧磺酰胺等除草剂产品。

三唑并嘧啶磺酰胺创制过程如下[1]：
R 2
SO 2NHCONH A
Z
N
R 1
R 2A Z=CH N
R 4
Z N
A
O
N
R 3
SO 2N
R 1
R 2
O NH
R 4
２
Z N
A
O
N
R 3
SO 2N
R 1
R 2
O
NH
R 4
Z N
A
N
N
R 3
SO 2NH
R 1
R 2R 4
Z
N
A
N N
R 3
NHSO 2
R 1
R 2R 4
SO 2NH NHSO 2
磺酰胺除草剂由于不同类型化合物结构的差异，造成它们之间的生物活性、物理化学特性及选择性不同，特别是它们残留时间长短差异极大。

综合各个方面的研究表明，三唑并嘧啶磺酰胺是开发此类除草剂品种的重要领域。

三唑并嘧啶磺酰胺的突出特点是适用作物种类多，如大豆、玉米、小麦等，因而在我国进行间作、套种与复种地区具有较大的应用前景。

正文:
1 靶标ALS 除草剂的研究概况
近年来，随着电子科学技术与生物化学、分子生物学的发展和进步，通过生物合理设计与对靶合成日益成为新品种开发的重要途径。

由于ALS 抑制剂普遍具有超高效、低毒副作用等卓越性能，所以这方面的研究工作一直受到了农药工作者的普遍关注[4，5]。

乙酰乳酸合成酶(简称ALS )是植物支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸与异亮氨酸)生物合成第一阶段的关键酶，它以高度专一性和极高的催化效率催化两种平行反应：一是两分子的丙酮酸缩合形成乙酰乳酸；二是丙酮酸与ɑ-酮基丁酸缩合形成ɑ-乙酰-ɑ-羟基丁酸。

这两种反应分别专一性地对应于缬氨酸、亮氨酸与异亮氨酸等支链氨基酸的生物合成。

磺酰脲、咪唑琳酮、嘧啶水杨酸等除草剂正是通过抑制ALS 的活性而使上述支链氨基酸的生物合成受阻，从而导致植物受害死亡[3]。

任何外源化合物对ALS 的抑制，必将造成支链氨基酸合成停止，影响蛋白质合成，干扰DNA 合成及细胞分裂与生长。

由于抑制ALS 活性所需外源化合物的浓度极低，因此，以ALS 作为靶标就成为进行分子设计、开发超高效除草剂品种的重要领域。

这样的除草剂品种的活性一般要超过传统除草剂的100-1000倍，因而单位面积用药量低，不易污染环境。

此外，由于动物体内缺乏支链氨基酸合成途径，所以该类除草剂品种对哺乳动物的毒性极低，使用安全[6]。

ALS 抑制剂，因其活性高，选择性强，对哺乳动物低毒等优异的特点而倍受青睐。

世界各大农药公司竟相投入巨额资金开发新的ALS 抑制剂。

在美国杜邦公司率先开发成功磺酰胺类除草剂后，氰胺公司开发了咪唑琳酮类和磺酰胺类除草剂，陶氏公司开发了三唑并嘧啶类除草剂，日本组合化学公司创先开发了嘧啶醚类除草剂。

到目前为止，ALS 至少是19类以上结构不同的化合物的作用靶标，其中包括磺酰脲、咪唑啉酮、嘧啶水杨酸、氨基甲酰比唑啉、磺酰嘧啶酰胺、磺酰羧酸胺、苯磺酰肼、嘧啶扁桃酸、肟酯类、磺酰胺、泛醌、吡啶硫代苯唑类、三唑吡啶类、N-酞酰-L-缬氨酸一酰替苯胺、磺酰亚氨三嗪一二羟噻二唑等。

它们基本上都是在随机筛选的过程中发现的，其中最具代表性的便是磺酰脲(SU )、咪唑啉酮(IM )、嘧啶(氧)硫苯甲酸酸（PS ）、磺酰胺(TP )四大类除草剂。

下图中列出了这四大类除草剂代表性化合物的结构式。

近期开发的乙酰乳酸合成酶
３
(ALS )抑制剂在保持原有高活性、对环境友好的前提下，主要特点是对后茬作物的安全性。

Cl
SO 2NHCONH
N
N
N
CH 3
OCH 3
绿磺隆（磺酰脲类）
N
COOH
CH 3OCH 3
HN
N O 金豆（咪唑啉酮类）
CH 3
Cl
NHSO 2
Cl
N
N
N
N
OCH 3
OCH 3
甲氧磺草胺（磺酰胺类）
Cl
COOH
S
N N
OCH 3
OCH 3
嘧硫草醚(嘧啶(氧)硫苯甲酸类)
2 磺酰胺类化合物作用特点
目前，在ALS 晶体尚未得到及ALS 酶活性中心结构尚未完全确定的情况下，人们难以确定ALS 与其抑制剂的详细作用机理及进行ALS 抑制剂的直接分子设计。

为此人们利用现有理论及技术，对部分ALS 抑制剂的个性及共性进行了研究，试图了解ALS 及其抑制剂的空间结合特征，并提出一些作用模型，来解释ALS 抑制剂的作用机理。

Murai 等人（1992）对烟嘧磺隆(Nicosulfuron)及其类似物进行2D-QSAR 的研究，提出该系列除草剂与受体ALS 的作用模型，该模型重点讨论了吡啶杂环及其取代基的体积大小、疏水性、电子效应及场效应对化合物活性大小的影响及与ALS 的结合情况[7]。

南开大学国家元素有机化学重点实验室的杨华铮教授课题组通过收集、积累、合成、分析数以千记的各种类型的ALS 抑制剂，采用X －射线衍射、分子力学和量子力学等理论方法、Hansch-Fujita 定量构效方法、CoMFA 方法以及人工神经网络非线性方法，从空间构象、电子结构以及物化性能等三个方面，由定性到定量、由二维到三维、由线性到非线性，全面系统地研究了磺酰脲、磺酰胺以及嘧啶（硫）醚类等三大典型ALS 除草剂的结构与活性的关系[8]
目前应用生物等排原理筛选合成ALS 抑制剂。

羰基与碳氮双键 的生物等排
ArSO 2HN
O
NH
N
N
X
Y
Z
N N
N
N
X
ArSO 2NH
Z
Y
a
在20世纪80年代，在磺酰脲类化合物的基础上，陶氏公司的Kleschick [3]等人，试图以C=N 替代磺酰脲桥中的脲羰基(C=O)来寻找更优良的除草剂品种，并合成了一系列具有通式a 的1,2,4-三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，实验结果也发现该通式化合物的确显出较好的除草活性，并对一系列含不同取代基的1,2,4-三唑并[1，5-a]嘧啶磺酰胺的结构与
４
活性关系进行研究后发现以下几点规律：
① 取代基在苯环邻位时活性最高，即邻位>间位>对位。

② 对苯环邻位含不同取代基如H 、CI 、CF 3、NO 2、NH 3、SCH 3、CH 3等进行研究后，认为其活性与苯环邻位的取代基的性质有关：即当为吸电子基取代时，活性提高；供电子基取代时，活性降低。

③ 对苯环上所有可能的二氯取代异构体进行活性与结构的研究得出：2，6位取代的活性最高。

其生物活性依次降低的次序为2，6>2，3>2，5>3，5>2，4>3，4。

④ 在对三唑并[1，5-a]嘧啶环上的取代进行研究后认为：在5，7位上有供电子取代时对活性是有利的[9]。

3 磺酰胺类除草剂的合成：
3.1 N-（杂环羰基）芳基磺酰胺的合成方法
(1) DDC 合成法[2]
ArSO 2NH 2+HOOC-Het
DCC DMAP
ArSO 2NHCOHet
本法反应条件温和，易于控制，但成本较高，产品分离困难，适用研究初期。

(2) 酰氯法[10]
Het-COOH +SOCl 2
Het-COCl SO 2++HCl
Het-COCl +ArSO 2NH 2
ArSO 2NHCOHet
+HCl
本法操作简便，产率较高，产品易于分离，适合研究及产品的工业化。

(3) 酯类合成法[11]
Het-COOR
ArSO 2NH 2
+ArSO 2NHCOHet
有些首先合成杂环酸的酯类物质，本法对此类杂环酰基磺酰胺的合成更为适用。

3.2 较成熟的磺酰胺类除草剂合成路线 (1) 阔草清[12]
阔草清(Flumctsulam) 是美国陶氏益农公司研制开发的磺酰胺类大豆、玉米苗前防治阔叶杂草的优良除草剂，适用于小麦及大豆、玉米小麦混作或间作田，具有杀草谱宽、适用作物广泛、用药量低、抗旱、可混性好、对作物与环境安全和除草效果好等优点。

西方各国已大量使用，被誉为绿色环保农药，具有广阔的市场前景，也是今后的重点发展方向。

NH
N
N HS
NH 2
PhCH 2Cl NaOH
NH
N
N PhCH 2S
NH 2
N
N
N
N
NH
N
N PhCH 2S
NH 2
OCH 3
O
OCH 3
CH 3PhCH 2S
５
N
N
N
N
CH 3
PhCH 2S
NaOCl HCl
N
N
N
N
CH 3SO 2Cl
N
N
N
N
CH 3
SO 2Cl
F
NH 2
F
N
N
N
N
N
CH 3
NHSO 2
F
F
以5-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑(简称AZT ) 为原料，首先将AZT 的巯基苄基化，生成5-氨基-3-苄硫基-1,2,4-三唑，然后与4,4-二甲氧基2-丁酮缩合环化生成5-甲基2-苄硫基-1,2,4-三唑[ 1,5-a ]嘧啶，接着前者巯基氧氯化生成5-甲基-1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶-2-磺酰氯，最后与2,6-二氟苯胺反应得到阔草清。

(2) 甲氧磺草胺[13]
Metosulam 为一种新颖、高效的三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂，可用以防除禾谷类和玉米田中多种阔叶杂草用量为15g/hm 2。

该药剂系1985年由美国Dow 化学公司开发，于1992年进行大田应用，亦是一种乙酰乳酸酶（ALS 酶）抑制剂。

Metosulam 代号为DE-511，其化学名称为N-(2，6-二氯-3-甲基苯基)-5，7-二甲氧基-1，2，4-三唑[1,5-a]嘧啶-2-磺酰胺，结构式为：
N
N
N
N
NHSO 2OCH 3
OCH 3
Cl
Cl
H 3C
该药剂可由原料易得的氨基孤碳酸氢盐为原料，在乙醇-冰醋酸混合溶剂中与二硫化碳环合制得5-氨基3-琉基-1,2,4-三唑，再经以下步骤制取。

而另一中间体，2,6-二氯一甲基苯胺则可以间甲基苯胺为原料，经乙酰胺化、硝化、重氮化、氯置换、氯化以及加氢还原制得。

NH
N
N HS
NH 2
NH
N N ClO 2S
NH 2
+
Cl
Cl
NH 2H 3C
(1)
６
NH 2
NH
N N
NHSO 2Cl
Cl
H 3C
CH 2(COOH)2
POCl 3
(2)
N
N
N N
Cl
NHSO 2Cl
Cl
Cl
(3)
NaOCH 3
Metosulam
H 3C
(3) TP [14]
稠杂磺酰胺类除草剂是由美国Dow 公司在80年代后期所开发的又一类乙酰乳酸合成酶为作用靶标的超高效除草剂。

TP 便是这类除草剂中的一个典型代表， 其化学名称为N-(2,6-二氯苯基）-5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-磺酰胺。

化学结构式如下：
N
N N
N
SO 2NH
Cl
Cl
TP 可广泛用于一些重要的农作物,如小麦、大麦、水稻和玉米田杂草的防除， 尤其是阔叶杂草,使用剂量为有效成分15-20g/hm 2。

采用水合肼和硫氰酸钾为起始原料,通过6步反应成功地合成了目标化合物,总收率达29.5%。

合成路线如下：
NH 2NH 2
KSCN
HSC(NH)NHNHC(NH)SH
1.NaOH
2.H
+
N HN N H 2N
SH
(1)
(2)
CH 3COCH 2COCH 3
N
N N N
SH
C 6H 5CH 2Cl
(3)
N
N N
N
SCH 2C 6H 5
Cl 2
N
N
N N
(4)
(5)
SO 2Cl
７
N
N N
N
SO 2NH
(6)
Cl
NH 2
Cl
Cl
Cl
(4) 五氟磺草胺[10，15]
五氟磺草胺(Penoxsulam)主要用于水稻田除草。

化学名称：3-(2,2-二氟乙氧基)-N-(5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)-α,α,α-三氟甲苯基-2-磺酰胺,结构式：
N
N
N
N
OCH 3
OCH 3NHSO 2
CF 3
OCH 2CF 2
将2-氟-6-三氟甲基-N-(5,8-二甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺 (Ⅲ) 与2,2-二氟乙醇反应即得产品五氟磺草胺。

N
N N
N
OCH 3
OCH 3
NHSO 2F
CF 3
+F 2CHCH 2OH
Ⅲ
N
N N
N
OCH 3
OCH 3
NHSO 2
OCH 2CH 3
CF 3
其中，中间体Ⅲ的合成方法为：将2-氨基-5，8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶 (Ⅰ) 与2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯 (Ⅱ) 反应得到中间体（Ⅲ）。

N
N N N
OCH 3
OCH 3
F
SO 2Cl CF 3
+Ⅱ
Ⅰ
H 2N N
N
N N
OCH 3
OCH 3NHSO 2
Ⅲ
F
CF 3
中间体Ⅰ的合成方法：
CH 3OCH 2COOCH 3+HCOOCH 3
+CH 3ONa
NaOCH
CCOOCH 3OCH 3
+2CH 3OH
８
NaOCH
CCOOCH 3OCH 3
+
H 2NC
NH
SCH 3
浓硫酸
N
N
OCH 3OCH 3HO
N N
OCH 3
OCH 3
HO
+POCl 3
(CH 3CH 2)3N NaOH
N
N OCH 3
OCH 3
Cl
NH 2NH 2
.H 2O
N
N
OCH 3
OCH 3
H 2NHN
+BrCN
ⅠN
N
N
N
OCH 3
OCH 3H 2N
CH 3ONa
N
N
N N OCH 3
OCH 3
H 2N
中间体2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯 (Ⅱ) 的合成是以2-氟-6-三氟甲基苯胺为起始原
料，将其与亚硝酸钠、氯化亚铜及二氧化硫反应得到。

4 结论与展望
杂环化合物因其结构多样，且大多数具有广谱生物活性：如抗病毒、消炎、杀虫、除草、抗真菌等活性，而且这类化合物的毒性低，残留效果短，因此在稠杂环磺酰胺类除草剂研究中，人们合成了许多该类化合物：如三唑并嘧啶磺酰胺、噻唑嘧啶磺酰胺、吡唑嘧啶磺酰胺等，并且显示了不错的生物活性，为农业生产中防除杂草作出了巨大贡献。

最近研究表明，以吡咯烷2，4-二酮杂环作为核心的TeA 酸具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀虫和除草等生物活性，由此可以合成含吡咯烷二酮结构的新型磺酰胺类化合物，并进行生物活性测定，为开发新型绿色农药提供依据。

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９
专业文献综述成绩评阅表
学院理学院专业应用化学姓名吴涛
题目磺酰胺类农药研究进展
指导教师意见(包括选题是否恰当、文字表达水平、论文的难度和创新性、参考文献质量、格式是否规范等方面，请使用钢笔书写或打印)：
以乙酰乳酸合成酶（ALS）为靶标设计开发新型超高效除草剂已成为当前除草剂化学中一个最重要的研究领域，杂环化学的发展特别是含氮杂环化合物的研究使化学农药迈入了一个超高效、低毒、环境相容性好的新时期。

这类除草剂通过抑制乙酰乳酸合成酶的活性来阻碍植物体内支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）的生物合成，从而使杂草生长受到抑制，直到死亡。

其中磺酰胺类除草剂是一种高效ALS抑制剂。

论文对多学科领域中磺酰胺类除草剂化合物的合成等方面最新领域研究成果进行了综合与阐述。

在简介ALS抑制剂的作用机理的基础上，介绍了几种主流磺酰胺类除草剂（阔草清、甲氧磺草胺、TP、五氟磺草胺等）的合成路线。

此综述选题结合学科研究前沿和热点领域，很有实际意义。

参考文献适当，且多为最近几年的研究文献，材料组织合理。

论文结构合理，格式规范层次清楚，语言通达。

论文评定成绩：
指导教师签名：
年月日
１０。