原料药生产ppt课件
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原料药生产
一、原料药简介 二、原料药的生产特点和工艺流程 三、原料药生产中关键控制点 四、生产相关术语 五、原料药制备工艺变更
一、原料药简介
指通过化学合成、半合成以及微生物发 酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个 化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药 物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。
批号
用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追 溯和审查该批药品的生产历史。 正常批号：年—月流水号，如011201批，即 2001年12月的第1批
批生产记录
一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批 生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与 质量有关的情况。 批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产 日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备 、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、 生产过程的控制记录及特殊问题的记录。 批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有 效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记 录至少应保存三年。
起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
合成反应
化 学 原 料 药 的 典 型 工 艺 流 程
过滤 萃取、分层 脱ห้องสมุดไป่ตู้ 过滤 碱液 盐酸 脱色 水解、分层 有机层 去回收塔
冷盐水
有机层 去回收塔
过滤 精制用溶剂 冷纯化水 结晶 离心 干燥 母液 去回收塔
过筛 包装
一般生产区
D级洁净区
三、合成原料药生产的关键控制点
生产工艺规程
规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材 料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包 括生产过程中控制的一个或一套文件。 标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文 件或管理办法。 生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任 意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修 订、审批手续。
三、合成原料药生产的关键控制点
反应温度 pH值 反应压力 催化剂
搅拌：不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式
反应时间和反应终点控制：反应不完全，收率低，在产品中残 留的原料多，可能导致杂质含量不合格
原料和中间体的质量控制：中间体作为下一步反应的原料，控 制其质量有利于下一步的反应
合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。 2.1 反应的关键控制点 反应物浓度：选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的 反应速度、可操作性及可控性
物料配比：一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵
原料的转化率 投料顺序：投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而 生成不同的产物。 溶剂的选择
传热和传质
后处理单元操作 蒸馏 萃取 结晶 过滤 干燥
解决生产中出现问题的一般步骤
调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录 的检查、设备日志的检查、物料的检查、对当班 人员的询问等。如果有偏差，对照质量风险分析 判断是否是造成问题的原因。 调查生产中与以前正常批次有什么不同的地方， 比如物料的生产厂家、批号、质量指标等是否有 区别，如有必要进行小试验证，判断是否是造成 问题的原因。 检查使用设备是否存在问题。
原料药的关键质量属性
属性 测试 关键或非关键 工艺控制或GMP控制
鉴别
物理化学特 性 性状描述 含量 纯度
所有鉴别
PH，熔点、折射率
关键的
可以是关键的也可以是非关键的， 依赖于API的物理特性及其使用 的目的 关键的 关键的 关键的
GMP控制
工艺控制和/或GMP控制，依赖于药物
物理状态（固体、液体等） 含量测试 有机杂质（HPLC杂质） 无机杂质（硫酸盐残渣灰分） 残留溶媒 重金属＊ 手性杂质（手性含量和对映 体） 颗粒大小 堆密度
混合
原料药或中间产品的混合（定义） 将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并， 以得到均一产品的工艺过程。 将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号 的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或 将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工 ，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。
原料药或中间产品的混合（要求） 拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单 独检验，并符合相应质量标准。 不得将不合格批次与其它合格批次混合。 物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂 或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证， 验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性 （如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。 混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对 最终混合的批次进行稳定性考察。 混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产 品的生产日期确定。
四、生产相关术语
批 定义：在规定限度内具有同一性质和质量，并在 同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一 批。 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的 在规定限度内的均质产品为一批； 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最 后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。 混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量 标准，且有可追踪的记录。
原料药或中间产品混合的情形
将数个小批次混合以增加批量； 将同一原料药的多批零头产品混合成为一个 批次。
五、原料药制备工艺变更
变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产 、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。 变更贯穿于药品整个生命周期之中。
GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺 条件影响） 工艺控制 工艺控制
颗粒度
关键 非关键
工艺控制
微生物纯度
总量 内毒素 控制微生物
晶形测试
关键 非关键
工艺控制和/或GMP控制，（如水的质量， 环境监控）
工艺控制
多晶性
关键 非关键
二、原料药的生产特点和工艺流程
原料药生产的特点：
往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程 具有较为复杂的中间控制过程 生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同 同一反应设备有时会用于不同的反应 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析 技术的应用越来越多 有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了 污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工 艺带到别的设备中
一、原料药简介 二、原料药的生产特点和工艺流程 三、原料药生产中关键控制点 四、生产相关术语 五、原料药制备工艺变更
一、原料药简介
指通过化学合成、半合成以及微生物发 酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个 化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药 物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。
批号
用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追 溯和审查该批药品的生产历史。 正常批号：年—月流水号，如011201批，即 2001年12月的第1批
批生产记录
一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批 生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与 质量有关的情况。 批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产 日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备 、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、 生产过程的控制记录及特殊问题的记录。 批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有 效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记 录至少应保存三年。
起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
合成反应
化 学 原 料 药 的 典 型 工 艺 流 程
过滤 萃取、分层 脱ห้องสมุดไป่ตู้ 过滤 碱液 盐酸 脱色 水解、分层 有机层 去回收塔
冷盐水
有机层 去回收塔
过滤 精制用溶剂 冷纯化水 结晶 离心 干燥 母液 去回收塔
过筛 包装
一般生产区
D级洁净区
三、合成原料药生产的关键控制点
生产工艺规程
规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材 料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包 括生产过程中控制的一个或一套文件。 标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文 件或管理办法。 生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任 意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修 订、审批手续。
三、合成原料药生产的关键控制点
反应温度 pH值 反应压力 催化剂
搅拌：不同的物料粘度和传质效果需要选用不同的搅拌型式
反应时间和反应终点控制：反应不完全，收率低，在产品中残 留的原料多，可能导致杂质含量不合格
原料和中间体的质量控制：中间体作为下一步反应的原料，控 制其质量有利于下一步的反应
合成原料药生产每步合成步骤一般包括反应和后处理两部分。 2.1 反应的关键控制点 反应物浓度：选择一个适中的反应物浓度，使得有一个较好的 反应速度、可操作性及可控性
物料配比：一般会选择使一种较便宜的原料过量，来提高较贵
原料的转化率 投料顺序：投料顺序的不同将导致反应时不同的物料配比，而 生成不同的产物。 溶剂的选择
传热和传质
后处理单元操作 蒸馏 萃取 结晶 过滤 干燥
解决生产中出现问题的一般步骤
调查生产中是否有出现操作偏差，包括对批记录 的检查、设备日志的检查、物料的检查、对当班 人员的询问等。如果有偏差，对照质量风险分析 判断是否是造成问题的原因。 调查生产中与以前正常批次有什么不同的地方， 比如物料的生产厂家、批号、质量指标等是否有 区别，如有必要进行小试验证，判断是否是造成 问题的原因。 检查使用设备是否存在问题。
原料药的关键质量属性
属性 测试 关键或非关键 工艺控制或GMP控制
鉴别
物理化学特 性 性状描述 含量 纯度
所有鉴别
PH，熔点、折射率
关键的
可以是关键的也可以是非关键的， 依赖于API的物理特性及其使用 的目的 关键的 关键的 关键的
GMP控制
工艺控制和/或GMP控制，依赖于药物
物理状态（固体、液体等） 含量测试 有机杂质（HPLC杂质） 无机杂质（硫酸盐残渣灰分） 残留溶媒 重金属＊ 手性杂质（手性含量和对映 体） 颗粒大小 堆密度
混合
原料药或中间产品的混合（定义） 将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并， 以得到均一产品的工艺过程。 将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号 的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或 将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工 ，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。
原料药或中间产品的混合（要求） 拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单 独检验，并符合相应质量标准。 不得将不合格批次与其它合格批次混合。 物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂 或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证， 验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性 （如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。 混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对 最终混合的批次进行稳定性考察。 混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产 品的生产日期确定。
四、生产相关术语
批 定义：在规定限度内具有同一性质和质量，并在 同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一 批。 连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的 在规定限度内的均质产品为一批； 间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最 后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。 混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量 标准，且有可追踪的记录。
原料药或中间产品混合的情形
将数个小批次混合以增加批量； 将同一原料药的多批零头产品混合成为一个 批次。
五、原料药制备工艺变更
变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产 、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。 变更贯穿于药品整个生命周期之中。
GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺 条件影响） 工艺控制 工艺控制
颗粒度
关键 非关键
工艺控制
微生物纯度
总量 内毒素 控制微生物
晶形测试
关键 非关键
工艺控制和/或GMP控制，（如水的质量， 环境监控）
工艺控制
多晶性
关键 非关键
二、原料药的生产特点和工艺流程
原料药生产的特点：
往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程 具有较为复杂的中间控制过程 生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同 同一反应设备有时会用于不同的反应 自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析 技术的应用越来越多 有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了 污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工 艺带到别的设备中