应激性心肌病发病机制的研究进展_王晶晶

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Wittstein IS，Thiemann DＲ，Lima JA，et al． Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress． N Engl J Med， 2005 ， 352 539 548．
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［10 ］ 具有抗凋亡和心脏保护作用 。 且在外源性给予 肾上腺素制备的 SCM 动物模型中， 预先阻滞 β2 AＲ［7 ］ Gi 后， 可导致动物死于心源性休克和心肌麻痹 。
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活检一致， 均表现为肌纤维变性或收缩带坏死及白 细胞浸润。再次外源性给予人肾上腺素或多巴酚丁 胺可出现应激性心肌病样心功能不全， 说明超生理 水平儿茶酚胺是应激性心肌病一个最重要的发病机 制。关于 血 中 儿 茶 酚 胺 的 过 度 增 高 的 来 源， 最初 Wittstein 等［5］认为血浆儿茶酚胺的增高， 是由于交 但 Kume 等 感神经过度激活所致，
状动脉微血管功能障碍、 心肌炎症、 儿茶酚胺毒性、 雌激素缺乏等， 但最主要是由儿茶酚胺过度释放 但在发病过程中严重的并发症发生率 所致的心脏毒性。尽管大部分应激性心肌病患者可以康复 ， 非常高， 以至于需要重症监护治疗。本文旨在对应激性心肌病发病机制的研究现状进行综述 。 关键词 应激性心肌病； 瓦罐心； 发病机制； 交感神经系统； 儿茶酚胺 中图分类号 Ｒ541 的
检测了 5 例应
激性心肌病患者主动脉根部和冠状窦处儿茶酚胺浓 度， 发现冠状动脉窦部的儿茶酚胺浓度明显高于主 动脉根部， 说明过度的儿茶酚胺来源于心脏本身 。 应激性心肌病患者首要的特征表现是室壁运动 不协调， 典型的 SCM 表现为心尖部室壁运动减弱或 而基底部室壁运动增强。 这一现象主要是由 消失， 于心尖部 β2AＲ / β1AＲ 比基底部高， 且心尖部肾上 腺素受体对肾上腺素的敏感性更高 。后续在人类心 脏的研 究 中 发 现， 与 基 底 部 相 比， 心 尖 部 β2 AＲ / β1 AＲ 更大 。并且 Izumi 等发现心尖部 β2 肾上腺 素受体 mＲNA 的 表 达 水 平 比 基 底 部 至 少 高 2 倍 （ Izumi 等． 2009 ） 。 这说明尽管基底部肾上腺素神 但当心脏处于超生理剂量肾上腺素 经支配密度高， 刺激时， 心尖部心肌主要通 过 激 活 β2 AＲ 起 作 用。 而 β2 受体除可与 Gs 偶联外， 尚可与 Gi 偶联， 进而 产生负性肌力作用。为进一步证明应激性心肌病患
。
应激性心肌病的第二个特征是心功能迅速而完 Gi 对心肌 全恢复正常， 这主要被认为是由于 β2 AＲ具有保护和抗凋亡作用。首先儿茶酚胺超生理剂量 Gs 可导致细胞凋亡， Gi 释放， 通过 β2 AＲ而 β2 AＲ-
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源性补充雌激素可以部分阻止情绪应激诱导的心血 管反应（ Ueyama 等． 2007 ） 。 其次， 卵巢切除术后可 增加 β1 受体敏感性， 而补充雌激素后可逆转上述 改变。这些证据说明绝经后妇女， 由于缺乏雌激素 的保护效应 ， 使心肌细胞更容易受到儿茶酚胺的 影响。 应激性心肌病的发病机制尚未完全阐明， 但目 前最被认可的是儿茶酚胺风暴导致的直接心脏毒性 及微血管的功能障碍。其他的机制还包括炎症所致 的心脏功能不全， 雌激素缺乏等。虽然， 应激性心肌 ， 病的病理改变是可逆的 患者临床预后相对较好， 但 是应激性心肌病可导致无器质性心脏病患者猝死 ， 这种交感过度激活引起的病理改变也会使原有基础 心脏病的患者病情加重。基于儿茶酚胺毒性是导致 本病的主要发病机制， 肾上腺素受体拮抗剂应该是 比较合理的治疗药物， 但是也不尽其然。因此， 目前 迫切需要揭示更详尽的发病机制， 寻找更合理有效 特别是寻找早期诊断和早期干预的策 的治疗方案， 略和方法。 参
。 由于目前报道
的病例均做过冠状动脉造影， 而对于重症不能耐受 ， 行冠状动脉造影的患者而言 可能被误诊为急性冠 脉综合症， 所以其确切的发病率尚不清楚。 根据近 美国和欧洲的报道， 在最初被怀疑为急 期包括日本、 性冠脉综合症的患者中， 有 1% 3% 的患者为应激 性心肌病 （ Eshtehardi 等． 2009． Cangella 等． 2005 ） 。 本病好发于女性， 特别是绝经后妇女， 大约占 78% 85． 7% ［2］。应激性心肌病患者发病前常有精 神或躯体应激， 临床特征与急性冠脉综合征相似 ， 但 冠状动脉造影显示冠状动脉无狭窄或狭窄程度小于 50% ， 或狭窄血管非室壁运动障碍区域支配的血管 ， 并且左心室造影可见局部室壁运动异常， 但范围超 过单支冠状动脉支配的区域。现比较公认的应激性 心肌病诊断标准是 2008 年 Mayo 临床诊疗中心修订
［1 ］
。包括： （ 1 ） 暂时性的左心室中部， 伴或不伴心
室壁运动异常的区域超过 尖部运动障碍或无运动， 单支冠状动脉分布的区域； （ 2 ） 冠状动脉造影无阻 塞性冠状动脉疾病， 或无畸形斑块破裂的证据； （ 3 ） 心电图有 ST 段抬高和 / 或 T 波倒置等新出现的异 常， 或肌钙蛋白轻度升高； （ 4 ） 排除嗜铬细胞瘤和心 ［4 ］ 肌炎。根据近期 Guglin 和 Novotorova 等 对 112 名 患者的研究认为 takotsubo 心肌病和神经源性心肌 顿抑具有相同的特征， 故对于颅内出血， 特别是蛛网 膜 下腔出血所致的心肌顿抑也归属为应激性心 肌病。 应激性心肌病的发病机制及其发病的病理生理 目前提出可能的发病机制有： （ 1 ） 超 过程尚不清楚， 生理剂量儿茶酚胺的心脏毒性； （ 2 ） 冠脉微血管功 能障碍； （ 3 ） 炎症； （ 4 ） 雌激素缺乏。 其中最被认可 的机制是超生理剂量儿茶酚胺导致的心脏毒性作 用。以下对其具体机制进行详细阐述 。 一、 超生理剂量儿茶酚胺的心脏毒性 Wittstein 等对比 13 例突发情绪应激后出现左 心功能异常的患者与 7 名急性心肌梗死 （ Killip Ⅲ ） 患者， 发现前者血浆儿茶酚胺水平比后者高 2 3 倍， 比正常人高 5 6 倍［5］， 提示超生理剂量儿茶酚 胺可能参与应激性心肌病的发病 ， 或为其临床特征。 为证明两者之间是否存在因果关系， 首先应用去甲 肾上腺素或肾上腺素可复制出应激性心肌病的动物 并且组织学表现与应激性心肌病患者心内膜 模型，
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炎症反应的主要表现。 后续许多心血管 MＲI 显示 应激性心肌病急性期存在炎症过程， 而且随着病情 恢复正常， 左心室功能和提示炎症的 T2 相异常可恢 复正常（ Nakamori 等． 2012 ） 。 提示炎症或局灶性心 肌炎可能是应激性心肌病发病的机制之一 。但是目 前关于炎症可直接导致应激性心肌病发生的研究还 不多， 尚需更直接的证据证实两者之间的因果关系 。 四、 雌激素与应激性心肌病 应激性心肌病好发于绝经后妇女， 大约占 90% 以上。这种性别优势的原因尚不清楚， 可能与不同 性别对应激的易感性不同， 或不同的雌激素水平使 心肌对儿茶酚胺毒性作用的敏感性不同有关 。众所 周知， 雌激素有抗交感活性， 其可以减轻应激和超生 理剂量儿茶酚胺对心脏的损害作用。 首先， 在应激 性心肌病鼠的模型中， 雌激素可以降低应激诱导的 fos） ， 早期基因表达（ 主要是 c提示雌激素对应激性 心肌病的进展具有保护性作用。给予绝经后妇女外
［13 ］
。 这些证据说明冠脉微
血管功能障碍可能是应激性心肌病重要的发病机制 之一。 三、 炎症与应激性心肌病 应激性心肌病患者心内膜活检， 表现为心脏间 质内有淋巴细胞、 嗜中性粒细胞和巨噬细胞浸润， 并
［14 ］ 且存在心脏纤维化 ， 而且应激性心肌病患者急性 MＲI 均表现为心肌水肿， 而水肿是心肌急性 期心脏
后， 细胞内信号转导通路中 Gs 转换为 Gi， 导致该部 ［8 ］ 位心肌产生负性肌力作用。 近期 Shao 等 认为儿 Gi 通路， 茶酚胺过度释放通过 β2一方面导致运动 功能低下， 另一方面使该区域脂质堆积和糖原消耗 ， 而细胞内脂质聚集除可导致心肌细胞脂毒性损伤 + 外， 脂质过氧化物亦可导致细胞内 K 丢失， 而细胞 超载和线粒体损伤， 进一步导致受累心肌局 部收缩功能下降。 发病过程中除了 β2 肾上腺素受 内 Ca 体偶联 Gs 转换为 Gi 外， 还有细胞内钙调节异常。 在一个应激性心肌病的小鼠模型中， β 肾上腺素受 体激动剂通过 ＲyＲ2 （ 内质网钙通道蛋白 ） 高度磷酸 2+ 化， 导致内质网钙离子泄露， 且胞浆内 Ca ATP 酶 的基因（ SEＲCA2a） 表达下调， 心室中受磷蛋白去磷 酸化， 使肌钙蛋白对钙离子的亲和力下降 ， 进而引起 左室功能不全和损伤
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Guglin M，Novotorova I． Neurogenic stunned myocardium and takotsubo cardiomyopathy are the same syndrome： a 2011 ， 17 127 pooled analysis． Congest Heart Fail， 132．
［7 ］ 者室壁运动不协调的分子机制，近期 Paur 等 认 为超生理 剂 量 的 儿 茶 酚 胺 激 活 β2 肾 上 腺 素 受 体 ［7 ］
运 动 异 常 区 域， 血 流 灌 注 是 下 降 的 Kurisu 等 （ 2003 ） 。近期 Patel 等［12］对 10 例既往有 ABS 病史 冠脉内注射乙酰胆碱， 发现与内皮功能 的女性患者， ， 正常者相比 冠脉内血液峰流速增加的比率及冠脉 血流储备功能是降低的， 并且这种现象在左室功能 说明应激性心肌病患者存在微 恢复正常后仍存在， 血管功能障碍。其次， 在应激性心肌病的急性期， 给 予冠脉内注射腺苷， 随着微血管功能障碍暂时恢复 心功能也恢复正常 正常，
［3 ］
inducedcardiomyopathy， 应 激 性 心 肌 病 （ stressSCM） ， 是一种与精神或躯体应激相关的暂时性左室 心尖部室壁运动功能异常为表现的新型心脏病 。本 病是在 1990 年首次提出， 在心室造影时心脏形态与 “takotsubo” （ 一种日本捕章鱼用的瓦罐 ） 相似而命 （ takotsubo cardiomyopathy， 名为“takotsubo 心肌病 ” TC ） ， 后根据其诱发因素或心室造影表现， 也被称为 “心碎综合征 ” （ broken heart syndrome） 、 “暂时性左 （ transient left ventricular 心室心尖气球样变综合征 ” apical ballooning syndrome） 、 “坛型心 ” （ ampulla cardiomyopathy） 。2006 年美国心脏病学会将应激性心 肌病划分为一种获得性心肌病
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·小 专 论·
应激性心肌病发病机制的研究进展
王晶晶 肖 晗 张幼怡
（ 北京大学第三医院血管医学研究所 ， 卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室 ， 心血管受体研究北京市重点实验室 ， 北京 100191 ）
摘要
SCM） 是一种在精神或躯体应激后， 应激性心肌病（ stress cardiomyopathy， 出现严重但可逆的 左室局部收缩功能异常的心脏疾病 。本病的发病机制尚不清楚， 目前可能的机制包括氧化应激、 冠
［6 ］
Gs 转变为 β2 AＲGi， 目前研究倾向于急性期 β2 AＲ对心肌具有保护作用， 避免心肌在急性期受到儿茶 酚胺过度释放所致的损伤。 二、 冠脉微血管功能障碍 应激性心肌病患者急性期行冠状动脉造影时， 至少有 2 /3 的患者心肌呈色分级低于 3 级， 提示存
［11 ］ 在微血管功能障碍 ， 并且三支主要的冠状动脉 TIMI 指数是延长的。SPECT 和 PETCT 也证明室壁