慢性心力衰竭与心肌能量代谢

慢性心力衰竭与心肌能量代谢

心衰是所有心血管病的严重表现或者中晚期阶段，我国心力衰竭危害十分严重。我国成人心衰患病率为0.9%，并呈持续走高趋势，至少有800万心衰患者，并且高血压，糖尿病，心梗患者作为高危人群，其数目十分庞大，分别为2.7亿，9200万，250万。心衰死亡率一直居高不下，预后甚至比恶性肿瘤差，5年生存率仅为34%,并渐渐成为老年患者住院的首要原因。心力衰竭的治疗困难成为我们现阶段面临的重大挑战。

在循证医学的模式下,对CHF的治疗思路与治疗模式产生了重大的转变,从重点应用正性肌力药物和干预血流动力学、减轻心脏前后负荷的血管扩张药物,转向影响HF发展中出现的过度代偿的神经-内分泌因素,特别是干预肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统,从而出现了以改善神经-内分泌为基础的HF治疗模式及以ACEI和β-阻滞剂为代表的治疗药物,这一治疗模式的转变使得HF的病死率不断下降。但是,HF的患病率仍持续增长,HF病死率的降低也不能令人满意,其较高的致残率与死亡率,高昂的治疗费用,已成为威胁人类健康的最主要的疾病之一。

CHF的主要病理生理的改变是心室的重构和心肌纤维化，治疗心衰的关键就是阻断心肌重构。Braunwald心脏病学第八版中提出，我们一直忽视的“能量饥饿”与心室重构关系密切，在心衰过程中，左心室重构，导致

能耗增加和心肌牵拉，而能耗增加会引发能量饥饿，心肌细胞坏死，心肌牵拉后又会导致心肌适应不良性肥厚，细胞外基质变性及细胞生长因子异常，进而细胞凋亡，反向刺激左心室重构[1]。2004年HeinrichTaegtmeyer教授提出心脏是个高效的能量转换器，并进一步提出能量代谢疗法有可能成为慢性心衰的全新的治疗靶点[2]。2017年David A研究显示心脏衰竭究其原因是能源供给与需求不匹配[3]。

正常心肌能量代谢

心肌细胞利用底物合成能量物质，进而储存、利用能量的过程被称为心肌能量代谢。

正常的心肌能量代谢可保持心肌细胞内环境稳定，舒缩功能正常。心脏为机体内高耗氧、高耗能的器官，可被心肌细胞直接应用的能量形式仅有三磷酸腺苷。正常成人心脏心脏舒缩和基础代谢所需的能量，60%~70%来自脂肪酸代谢，30%~40%来自葡萄糖代谢，产生乙酰CoA，进入三羧酸循环后产生ATP[4]。

正常心肌能量代谢途径主要分三步，第一步：第一步是底物的利用过程。心肌细胞从血液中摄取脂肪酸、葡萄糖等底物进行β-氧化和糖酵解产生（CoA），后者参与三羧酸循环生成还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和二氧化碳（CO2）。第二步：底物的氧化磷酸化产生能量，

即线粒体呼吸链产生能量的过程。该机制下呼吸链复合物Ⅰ-Ⅳ将NADH 的电子传递给氧，在线粒体内膜两侧形成了质子(H+)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）和水的电化学梯度，这个梯度驱动F1-F0ATP合酶磷酸化二磷酸腺苷（ADP）生成三磷酸腺苷（ATP）；后者是心脏所有耗能反应的直接能量来源。辅酶Q10 是线粒体电子传递链中的一种重要辅酶, 参与细胞氧化磷酸化及ATP 生成过程。第三步：ATP的转移和利用。ATP通过肌酸激酶能量往返机制，被转移给肌纤维ATP酶以及其它耗能反应，如细胞膜和肌浆网上的离子泵．为它们提供能量来源。

慢性心力衰竭能量代谢改变

2004年，Van Bilsen 等提出心肌代谢重构的概念----由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象[5]。在慢性心力衰竭代谢重构过程中，脂肪酸代谢下降，葡萄糖代谢上升，氧化磷酸化后ATP减少，ADP增多，Pcr减少，Pcr/ATP 比值下降。在心衰早期FFA氧化率正常，或增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速，心肌细胞处于代偿状态，心衰晚期，脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸β氧化变为糖酵解。重构过程至失代偿状态，心肌能量缺乏[6,7]。

心肌能量代谢治疗

能量代谢治疗是药物在不改变心率、血压和冠脉血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量物质，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能需要的一种治疗方法。由于能量代谢异常与心脏重构之间可形成恶性循环，加重心脏功能障碍，因此，心脏能量代谢药物在心脏疾病治疗中具有一定作用。与传统的治疗方法不同，能量代谢治疗主要是促进人体自身产生更多的能源，同时消除代谢产物的不良影响，是对传统治疗的补充与完善，从而改善治疗心力衰竭症状、预后。

从能量代谢过程不难看出，其三个环节是能量代谢治疗的关键点，分别为调节底物利用，其代表药物为曲美他嗪、左卡尼丁；刺激氧化磷酸化，代表药物为辅酶Q10、三磷酸腺苷；促进ATP转运和利用，代表药物磷酸肌酸。国内外指南对能量代谢治疗进行相关推荐：2016ESC心衰指南指出：稳定性心绞痛伴症状性HFrEF（NYHA II-IV级）患者，尽管应用了β受体阻滞剂，心绞痛仍持续存在，为缓解心绞痛，可应用曲美他嗪（IIb A）。2014中国心衰指南指出：心肌细胞能量代谢障碍在心衰的发生和发展中可能发挥一定作用，部分改善心肌代谢的药物如曲美他嗪、辅酶Q10、左卡尼丁在心衰治疗方面进行了有益的探索性研究，心衰伴冠心病可考虑应用曲美他嗪（尚无推荐等级）

1、增加葡萄糖氧化：曲美他嗪

曲美他嗪：抑制脂肪酸的氧化,进而活化PDH,增加葡萄糖氧化。

Fragasso G等研究表明，伴或不伴缺血的CHF患者随访13月，常规治疗加应用曲美他嗪较仅常规治疗者左室射血分数改善明显[8]。一项由葛均波教授牵头，旨在评价联合曲美他嗪优化慢性心力衰竭治疗(CHF)的作用的荟萃分析（入选16项随机对照研究，共884例慢性心力衰竭患者）表明：CHF 患者联合曲美他嗪治疗能够改善临床症状及左室结构和功能，还可降低心源性住院率，提示曲美他嗪可作为CHF 的辅助治疗药物[9]。L-卡尼丁：促进脂肪酸氧化，将心肌细胞胞浆中堆积的FFA转入线粒体，促进心肌由CHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。

2、促进氧化磷酸化：辅酶Q10 。辅酶Q10是呼吸链的重要组成部分，传递电子给VCtC，促进ATP生成。Q-SYMBIO的一项多中心研究表明，严重心衰患者（NYHAIII-IV级）在常规治疗下辅酶Q10组与安慰剂组相比，随访2年后的全因死亡率及主要不良心脏事件发生率分别降低47%和44%[10]。

3、增加高能磷酸化合物：磷酸肌酸。磷酸肌酸是心肌代谢中一种主要供能物质，可穿透细胞膜，即刻无氧供能,参与心肌的能量代谢，运输和分布过程。2013年发表于Circulation上的一项研究表明，PCr/ATP比值降低程度与心血管事件发生率呈正相关[11]。Chida 等人的研究表明心肌能量代谢也与心衰B型钠尿肽水平相关联。CrP / ATP比例与心衰的严重程度呈负相关[12]。