手性化合物

手性化合物的合成和分离方法研究进展

摘要：手性问题与我们的生活密切相关，它涉及到生命、动植物、药物、食品、香料、农药等诸多领域，本文介绍了手性化合物的一些用途，合成和分离方法及发展方向。手性化合物的制备已成为当前国内外较热门的研究课题之一。本文从非生物法和生物法两个方面较全面地综述了手性化合物的制备方法, 希望为相关研究者提供参考。

关键词：手性化合物；手性药物；制备；生物合成

1.1用途

手性化合物(chiral compounds)是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物。判断分子有无手性的可靠方法是看有没有对称面和对称中心[1]。

手性问题与我们的日常生活密切相关。天然存在的手性化合物品种很多，并且通常只含有一种对映体，手性问题还牵涉到农业化学、食品添加剂、饮料、药物、材料、催化剂等诸多领域。它的研究已经成为科学研究和很多高科技新产品开发的热点。在过去20年里，手性研究具有戏剧性的发展，已从过去的少数几个专家的学术研究发展到大面积科学研究的需要，在一些领域并已带来了巨大的经济效益。物质的手性已经变成越来越需要考虑的问题，其对我们的日常生活正在起到越来越重要的作用。

手性化合物主要从天然来源、不对称合成和外消旋体拆分3个方面得到。由天然来源获得手性化合物，原料丰富，价廉易得，生产过程简单，产品的纯度一般都较高，因此很多量大的产品都是从天然物中获得。在药物工业中由于对手性药物的要求不断增加，其大大激发了不对称有机合成的发展，使一些生物技术、生物催化剂也迅速扩展到该领域产生纯的的手性中间体和手性产品[2]。

1．生物制药

在合成中引入生物转化在制药工业中已成为关键技术。如Merck公司开发的酰胺酶抑制剂西司他丁的生产就是一个实例。西司他丁是一种N-取代的（S）-2,2-二甲环丙烷羰酰胺衍生物,它可以从易得原料合成消旋2,2-二甲基环丙羰腈开始，通过不同途径合成。

2．生物农药

拟除虫菊酯类杀虫剂是70年代中期开始大量使用的新型农药，是天然除虫菊酯的模拟物，生物降解性好，对环境影响小。拟除虫菊酯具高效安全杀虫谱广等优点。在世界农药市场占有一定的地位。手性化合物在生物农药方面也有广扩的前景，此杀虫剂占全球杀虫剂市场的20%。

3．香料、添加剂和酶技术

香精香料和其他行业占手性市场总值的4.7%；如人工合成一些甜味剂癸内酯具有强烈的果香香气。

酶技术的一个新方向是美国Altus Biologics的交联酶结晶(cross - linked enzyme

crystals )。Altus已将来自Candida rugosa 酵母的一种交联结晶脂酶（Lipase）加入到肽酶(peptidase)产品thermolysin中，该脂酶能催化广泛的酯化和水解。

1.2手性化合物的合成和分离

1．非生物法

（1）不对称合成法制备手性化合物

60年代后期出现的手性配体过渡金属络合物催化的不对称合成，明显优于化学计量不对称合成。它仅用少量手性催化剂即可将大量前手性底物对映体选择性地转化为手性产物。经过20多年研究已发展成最经济有效地合成手性物质的一种方法。1973年Monsanto公司用不对称催化生产L-多巴胺，开创了手性催化工业应用的新纪元。

(2)手性源合成

以价廉易得的天然手性物为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，可以方便地合成新的手性化合物。氨基酸、羟基酸、萜烯、糖类、生物碱等天然产物来源丰富，光学纯度高，是最常用的手性源，不但在合成应用中颇具吸引力，并可衍生出许多手性试剂和配体。同时，有机合成的发展也为手性合成提供了醇、胺、环氧化物等非天然手性源。

（3）选择吸附分离法

选择吸附拆分法就是利用某种旋光性物质作为吸附剂，使之选择性的吸附外消旋体中的一个异物体，从而达到拆分的目的。

（4）结晶法拆分

若外消旋体所形成的晶体是外消旋混合物，则可直接在其过饱和溶液中加入某一对映体晶种进行诱晶得到该对映体。依加入晶种方式的不同，可分为同时结晶和有择结晶两类。同时结晶是在过饱和溶液两个区域分别加入相反手性的晶种，同时得到两种对映体结晶。这种直接结晶法拆分较方便、经济，但其应用范围有限，因为整个外消旋体中以混合物存在的仅占10%。

（5）化学法拆分

其基本原理如下：将外消旋体转化为非对映体，由于非对映体的物理性质不相同。因此可以将它们分开，最后再把分离得到的两种衍生物分别变为原来的旋光化合物，即可达到拆分的目的。这种方法需要手性试剂，理论产率为50%。由于工艺复杂, 要求条件高, 目前只有个别产品可用该法生产[3]。

（6）动力学拆分

在手性试剂或催化剂作用下，利用两个对映体反应速度不同而使其分离。通过调节转化率可控制底物（反应速度慢的对映体的对映体过剩值）。理想的拆分技术应使非目标对映体被转化、不反应或外消旋。催化动力学拆分经济上更有利, 在环氧化、氢化反应中已有成功的例子。

（7）色谱分离

手性色谱可方便、准确、迅速地测完样品的光学纯度和绝对构型。手性制备色谱已成为分离、纯化少量旋光物质的最有效方法。其中手性固定相液相色谱最有前途。利用模拟移动床色谱已可进行吨级规模的拆分。手性软件( chirbase) 能更加方便地优化操作条件，提高拆分效率。其特点是快速，产物纯度高，简便，但处理量小，因需要手性分离介质或手性试剂, 成本高。

2．生物法

生物催化是指以酶或整体细胞为生物催化剂所进行的化学反应。自20世纪80年代以来, 许多来自于微生物的新酶的性质得到表征，而且酶的分离、稳定化及应用的技术方法不断增加。更为重要的是，生物催化已经越来越多地扩展到有机溶剂系统，这使得许多我们感兴趣的有机化合物从不溶变为可溶，或者使得一些合成反应从不可能变为可能[4]。

（1）酶法获得手性化合物

酶作为生物催化剂，与化学催化剂相比具有更多的优点。它催化条件温和，一般在接近中性的水溶液中和室温条件下催化反应；具有极高的催化效率和反应速度，通常可比化学催化的反应高1010倍；更重要的是，酶催化具有高度的底物、区域、位点和立体化学性，因此副反应少，产率很高。随着酶工程技术的发展，酶催化的优点正进一步扩大，缺点正得到改善和克服，比如酶和细胞的固定化技术。现在获得手性化合物的方法主要有酶法拆分和酶法不对称合成两种。

（2）微生物法获得手性化合物

近年来，直接以微生物细胞为催化剂获得手性化合物的研究取得了很大进展。与酶法相比，微生物法有以下优点：①有利于提高酶的稳定性, 延长催化剂的使用寿命；②可以降低生产成本；③菌体细胞的使用可以避免酶的分离、提取和纯化等繁琐程序, 从而简化工艺；

④对于较复杂的反应, 微生物可利用其体内精巧的酶系进行催化, 避免副产物的形成。

1.3发展方向

面对欧、美、日等发达国家和地区生物催化合成手性化合物技术迅速发展的国际形势，建议业内人士对生物催化合成手性化学品及其平台技术给予重视，扶持和促进我国医药与生物技术、资源节约和环境友好等可持续发展特征的生物制造产业。通用的平台技术问题主要有：①用于合成手性化合物的生物催化剂的筛选、酶蛋白修饰、酶分子的定向改造；②生物催化反应过程中的酶催化体系与辅酶再生体系偶联的关键技术；③非水相生物催化

手性合成反应的介质工程、生物催化剂适应性等特性与规律[5]。

1.单一对应体手性化合物的制备方法

手性源技术、手性色谱、化学或生化拆分，生物不对称合成以及化学不对称

2.生物催化合成手性化合物的研究进展

在过去的十多年中越来越多的人意识到酶在高选择性催化剂转化人工合成物质方面的巨大潜力，手性合成的生物催化技术迅速发展。正在寻求新合成的生物催化剂新应用的生物科学家在科技上的“联姻”，形成了一门新的交叉学科-化学生物技术。化学生物学家致力于解决化学和生物学中诸如制造新的分子和理解活体细胞内复杂网络的功能等问题，在食品、药物、材料和日用消费品生产中近期和远期的应用，化学和生物学方法的交叉融合不仅加深和拓展了各自的研究范围，而且开辟了全新的研究领域。

随着新型膜材料和制膜技术的不断开拓，高通量、无缺陷、结构紧凑、高膜装填密度的膜分离器的研制成功，膜分离技术已完成了从实验室到大规模工业应用的转变，开始在工业生产中发挥举足轻重的作用。随着膜材料、膜工艺和膜工程的发展及对拆分、传质机制的深入研究, 超滤技术必将应用于更多的领域，特别是在环保、生物、医药、食品领域中产的分离、纯化和废水处理及水资源的回用上将发挥巨大的作用[6]。