抗肝纤维化药物的研究与进展

抗肝纤维化药物的研究进展

王友祥

摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM ）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM ）沉淀或是促进其降解。最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。

关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗

0引言

肝纤维化（Hapatic fibrosis, HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长

达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。因此，本文就目前国

内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。

1化学药物

1.1抑制炎症反应类药物

炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF ；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异

性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。白介素-1

（1L-1）受体拮抗剂或可溶性肿瘤坏死因子（TNF）受体可减轻肝组织炎症坏死，减轻HF程度；重组白介素-10 （一种强抗炎和抗干纤维化因子）治疗慢性丙型肝炎，初步结果表明可改善肝脏炎症，逆转HF。

1.2作用于HSC的药物

HSC活化是发生的关键，活化的HSC具有增殖、纤维生成、致炎和收缩等肌成纤维细胞的表型和生物学的行为，阻断该细胞的活化与增殖是目前HF治疗的中心策略。⑴

TGF-B 1是最主要的HF促进因子，采用可溶性TGF- B受体、单体或蛋白酶抑制剂等方法阻断TGF- B活性，在动物模型或细胞培养中证实对肝纤维化有效。调节血管活性的措施也可用于HF治疗。内皮素-1（ ET-1）通过内皮素受体（ETR）促进HSC收缩，增殖及胶原合成。其拮抗剂具有抗HF和降低门静脉高压的作用，机制可能是减少ET-1或增加其生理性拮抗物质一氧化氮（NO）。选择性ETR 拮抗剂

LU135252，血管紧张素I受体拮抗剂在动物实验中也有抗HF作用。与之对应，舒血管物质如前列腺素E和NO则可抑制HSC增殖。可溶性精氨酸- 甘氨酸-天门冬氨酸三肽（RGD）能与HSC膜上的整合素膜受体竞争性结合而阻断ECM对HSC的影响，动物实验中发现可抑制HSC增殖，减轻HF程度。⑵ 1.3促进诱导HSC凋亡类药物激活的HSC发生凋亡是HF消退的主要机制之一。HSC凋亡则活化HSC的绝对数量减少，既可减少胶原合成，又可通过减少金属蛋白酶组织抑制物

（TIMP S）表达使对胶原降解的抑制减弱。

静止期的HSC不发细菌凋亡，但激活期的HSC会凋亡，其机制可能与

CD95/CD95配体系统有关。曲霉菌素在体内外均被证明可使活化的HSC数量减少50%，肝纤维化程度明显减轻。精甘-天冬-丝氨酸四肽（RGDS），RGDS是一种整合素抑制剂。张晓岚等［3］应用体外HSC培养技术，发现RGD5可明显破坏纤维素连结素（FN）与HSC之间的黏附作用，干扰整合素介导的生存信号通路，诱导HSC凋亡。

1.4抑制或中和细胞因子活性类药物

血小板源性生长因子（PDGF）和TGF- B是HSC活化及产生ECM的主要刺激因子，HSC活化后可分泌PDGF和TGF- B ,二者反过来又可促进HSC的增殖，形成细胞因子自分泌放大环。TGF- B是新近发现的一种重要的细胞因子。由两条多肽链组成，分子量为25KD。TGF- B具有多肽性，已鉴定出5种类型，分别命名为TGF- B 1-5，在肝纤维化时TGF- B 1明显升高，与胶原、FN、蛋白酶聚糖、P E P等反映肝纤维化指标的增加相伴随⑷。说明TGF- B 1与肝纤维化发生发展密切相关。又经张

敏⑸对45例慢性病毒性肝炎患者肝组织进行的TGF- B 1 免疫细胞化学检测，并比较也得出肝脏TGF- B 1与肝纤维化关系更密切。

抑制TGF-B 1活性可达到抑制基质生成和促进基质降解的双重目的。TGF-

B 1抑制剂有：（1）Dcorin,—种能降解TGF- B 1的蛋白多；（2潜在型结合肽（Latency-associated peptide, LAP ,一种前TGF- B 1相关性蛋白，在培养的细胞中具有抗纤维化活性；（3）中和性TGF- B 1单克隆抗体，在细胞培养中显示抗纤维化的活性；（4）重组人型抗TGF- B 1抗体；（5）TGF- B 1可溶性受体拮抗剂，如反义寡核苷酸，重组甘糖-6-磷酸盐等。⑹ 1.5促肝细胞生长素（HGF ）类药物HGF能抑制成纤维细胞增殖分化，减少胶原纤维生成。吴国春等⑺用不同剂量HGF台疗肝硬化患者36例，结果显示：大剂量HGF具有一定抗肝纤维化作用，其机制可能为：（1）HGF可促进肝细胞内DNA的合成，保护肝细胞免疫受损伤；

（2）可刺激胶原蛋白酶活性，促进胶原降解；（3）可抑制转化生长因子B 1 （TGF

B 1）mRNA的过度表达和肝细胞的凋亡而间接发挥抗肝纤维化的作用。⑺

1.6细胞保护类药物

本类药物的作用机制为保护肝细胞阻止其凋亡。枯否细胞、HSC窦状内皮

细胞等能产生前列腺素E1 （PGE1）,作为局部激素作用于肝细胞，具有保护肝细胞，阻止肝细胞坏死，改善局部微循环，调节免疫病理反应，抑制HF等多种作

用⑹。有报道二甲基前列腺素E2 （PGE2）可抑制慢性营养性肝损伤模型鼠肝内胶原的沉积，显著改善CCL4诱发HF大鼠模型的HF程度，在实验性胆汁性HF 尚能减少对PDGF和TGF- B 1的反应性。S-腺苷甲硫氨酸（SAM ）作为一种改善细胞代谢的生化药物，可防止肝脏因胆汁淤积等导致的肝炎，脂肪肝和肝纤维化，使肝病时炎症与肝细胞损伤减轻，抑制HF的发生与发展，在治疗HF中可作为辅助用药。

2中药

2.1 苦参素（Kwoninone）

苦参素是从中药广豆根中分离所得生物碱类，具有抗炎、抗病菌、抑制免疫、

抗肿瘤等生物作用。朱梁［9］等研究发现苦参素能抑制肝内胶原纤维母细胞的增殖，并且呈剂量依赖性。刘天灯［10］应用苦参素治疗慢性乙型肝炎中度的病人，结

果显示：苦参素治疗组血清肝纤维化指标ALT TBL下降明显，与治疗前及对照组比较差异显著性。苦参素能有效的降低HA PCIH、ALT TBIL，改善临床症状，减轻炎症细胞浸润及肝细胞坏死，具有抗肝纤维化作用。

2.2粉防E碱（Tet）

Tet又名汉防已甲素，是从防已科植物粉防已根中提取的一种异喹啉化合物

的生物碱，是一种钙通道阻滞剂。有研究表明，Tet除直接抑制细胞增殖，降低胶原