第八章半合成青霉素和头孢菌素的制备

将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5℃，加入二甲苯胺和五氧化 二磷，再降温至-40℃，加三氯化磷，冷至-30℃，反应保温30min。
②氯化
配料比：缩合液:五氯化磷=1(青霉素G钾盐):0.7(wt)。 将缩合液冷至-40℃，一次加入五氯化磷，在-30℃保温反
应75min。 ③醚化
配料比：氯化液:二甲苯胺:正丁醇=1(青霉素G钾 盐):0.192:3.4(wt)。
2、化学裂解法制备6-APA （1）生产原理
青霉素G钾
缩合
PCl3
氯化
PCl5
双青霉素氯化亚磷酸酐
双氯代亚胺
缩合
正丁醇
双亚胺醚
（2）工艺过程
水解、中和
水、氨水
6-APA
①缩合
配料比：青霉素G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷 =1:3.83: 0.025:0.768:0.277(wt)。
亲米（25 ℃ ，孢子培养，8~10天）
生产米（28 ℃，孢子培养，56~60h,1 : 1.5vvm）
培养液（26~25-24 ℃，发酵，7天，1 : 0.8vvm）
发酵液
6-APA产率为85%~90%
（3）条件控制
酰胺酶法分解青霉素G为6-APA的温度、pH、时间非常重要，不同 的来源的酶分解条件也不相同，所以在用酰胺酶分解青霉素G时要特别 注意反应条件的控制一般控制条件为温度38~43 ℃、pH为7.5~7.8、时 间为三小时左右。
第二节 半合成青霉素的制备
方法
以青霉素发酵液中分离得到6-氨基青霉烷酸（6-APA） 为基础，用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与 6-氨基青霉烷酸缩合，制成的具有耐酸、耐酶或广谱性 质的一类抗生素。
一、6-氨基青霉烷酸的合成
6-APA在水中加HCl调pH至3.7~4.0 析出白色结晶，熔点208~209℃， 等电点4.3，微溶于水，难溶于有机 溶剂，遇碱分解，对酸稳定。
无抑茵作用，与各种侧链缩合可得各种半合成抗生素，成 为青霉素类抗生素的母核。
1、酶解法制备6-APA （1）生产原理
将大肠杆菌进行深层通气搅拌、二级培养、分离菌体中的亲霉素 酰胺酶。在适当的条件下酰胺酶裂解亲霉素分子中的侧链得6-APA和 苯乙酸。再将水解液加明矾和乙醇除去蛋白质，用乙酸丁酯分离除 去苯乙酸，HCl调节pH值为3.7~4.0即可得到6-APA
相关讨论
➢ 从头孢菌素C抑菌效力低，有人认为是由于亲水性的Dalpha-氨基己二酰氨基所致，也有人认为与C3位上的乙酰基 有关。因此其结构改造一般从两方面进行，一是改造C7位 氨基上的取代基；二是改造C3位乙酰氧甲基。实践证明， 改造C7位氨基上的取代基和C3位乙酰氧甲基，可以得到多 种头孢菌素。
于水及一般有机溶剂。化学结构为
1、生产原理 以头孢菌素C钠为原料经酯化、氯化、醚化和水解四步
反应合成。此法优点是工艺稳定成熟，收率较高，近年来 通过不断改进，据报道收率已能超过85%。缺点是反应温 度低，需要深度制冷，设备要求高，操作费用高
(2) 工艺过程
①酯化
配料比：头孢菌素C钠:二氯甲烷:三乙胺:二甲苯胺:三甲基氯 硅烷=1:10.52:0.5:2.32: 2.9(wt)。
将头孢菌素C钠和二氯甲烷投入反应釜，加三乙胺和二甲苯 胺，然后缓缓加入三甲基氯硅烷，控制温度在35℃左右。加毕， 于25~30℃反应1h得酯化液。 ②氯化，
➢ 从头孢菌素C可以合成7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)，通过7ACA可以合成一系列新的抗生素，称为头孢菌素类抗生素 或半合成头孢菌素。这些半合成头孢菌素既保持头孢菌素 C的优点，又能克服原头孢菌素抑菌效力低的弱点，是制 药工业中发展较快的一类药品。
二、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)的制备 7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)为灰白色结晶性粉末，不溶
据报道，日本用产碱杆菌固定化菌体进行缩合反应，收率 为81%，已达实用阶段。
第三节 半合成头孢菌素的制备
D-alpha-氨 基已二酸
7-氨基头 孢酶烷酸 (7-ACA)
一、头孢菌素C的制备
头孢菌素C（又叫先锋霉素）可由D-alpha-氨基已二酸和7氨基头孢酶烷酸(7-ACA)缩合而成
孢菌素C抑菌效力低，但具有毒性小、与青霉素很少或没 有交叉过敏反应、对稀酸和青霉素酶都较稳定等特点。通过其 裂解产物7-ACA，可借鉴6-APA半合成青霉素的方法，合成许 多抗菌效力较高和抗菌谱更广的头孢菌素类抗生素
氯化液冷至-65℃，加二甲苯胺，搅拌5min，再加预冷到60℃的正丁醇，控制料液温度<-45℃。加毕，在-45℃保温 70min。
④水解
配料比：醚化液:蒸馏水:15%氨水:丙酮=1(青霉素G钾 盐):4:2:0.8(wt)。
在冷冻的醚化液中加入0℃的蒸馏水，控制料液温度在13℃，水解20min。加氨水(加入一半时加晶种)后，温度控 制在13~15℃，加碳酸氢铵调pH至4.1，保温约30min后过滤， 用0℃的无水丙酮洗涤，离心。自然干燥，测效价，得6APA。
（2）工艺过程
1）丝状菌三级发酵工艺流程
冷冻管（25 ℃ ，孢子培养，7天）
斜面母瓶（25 ℃ ，孢子培养，7天）
大米孢子（26 ℃ ，种子培养56h，1:1.5vvm）
一级种子培养液
（27 ℃ ，种子培养，24h,1:1.25 ℃ ，孢子培养，6~8天）
第八章 半合成青霉素和头孢菌 素的制备
胡世文
第一节 概述
抗生素药 物的困难
耐药性降低 抗菌谱窄 毒副作用大
半合成抗生素 用化学或生物化学等方法改变已知抗生素的化学 结构或引入特定的功能基团后，从而获得的具有 某种优越性能的新抗生素品种或其衍生物。
对抗生素化学改造主要有：增强抗菌力，扩大抗菌谱，对耐药 菌有效，便于吸收和口服，降低毒性和副作用，改善药理性质， 提高生物利用度。其中前三点最重要，尤其第三点寻找对耐药 菌有效的化合物是今后的主要改造方向。
二、半合成青霉素的制造方法
用6-APA分子中的氨基与不同前体酸(侧链)发生酰化反应制备半 合成青霉素，其方法有两种，即化学法和酶催化法。工业生产上是以 化学法为主。
(1) 化学法 ①酰氯法
②酸酐法
(2) 酶催化法
是利用酰胺酶裂解青霉素成6-APA的逆反应。在pH为5和适 宜的温度下，可使6-APA和侧链缩合成相应的新青霉素，但提 纯较为复杂，收率也低。