有机阴离子转动体

肝脏细胞
小肠细胞
OATP2B1
MDR1 BCRP
CYPs
MRP1 MRP3
MRP2
药物
组织分布
细胞内浓度
MRP3 OCT2 OAT1 OAT2 OAT3
肾小管细胞
O-2ABT1P O-1AAT2P OCT4 MDR1 MRP2 MRP4
肝脏摄入
小肠吸收
胆汁分泌
肾脏排泌
药物转运体在药物跨. 膜转运中的作用
3
Drug transporter
Absorption Distribution Metabolism Excretion
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转运体分类
根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为摄入转运 体和外排转运体： 摄入转运体负责将内外源性物质摄入细胞内，包括有机 阴离子转运多肽家族（OATP）、有机阴离子转运体家族 （OAT）、有机阳离子转运体家族（OCT）。 外排型转运体主要是多药耐药蛋白（MDR）、多药耐 药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以 及肝脏胆盐外排泵（BSEP）等。
4. 肿瘤细胞过表达ABCC2，促进化疗药物的排出可能是自我保护的 一种方式 。
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ABCC2的基因结构和基因多态性
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与野生型相比，Arg723Gln突变对HEK293细胞的半数抑制浓度显著降低， 说明该突变引起抗肿瘤药物长春碱和长春新碱的外排功能减弱，细胞内药 物浓度增加，对细胞杀伤效果显著。
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二、 ABCC2
1. ABCC2又名多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2），或小管多种有机阴离子转运体（canalicular multispecific organic anion transporter，cMOAT）；
Pharmacogenetics and Genomics 2009, 19:206–216
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MRP2与Dubin-Johnson综合征
1. Dubin-Johnson综合征又称为慢性特发性黄疸，为遗传性 结合胆红素增高Ⅰ型
2. Dubin-Johnson综合征，由于MRP2基因突变致使结合胆 红素从肝细胞向毛细胆管的运转发生障碍，结果使结合胆 红素反流入血，血结合胆红素水平增高，病人出现黄疸。
转运体的遗传药理学
张伟
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1
药物反应的个体差异
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性个体差异
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2
循环系统
OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1
OCT1 OAT2 MRP1
MRP MRP3 -4/5
MDR1 MDR3
CYPs BCRP BSEP
MDR3
2. 主要分布于肝细胞的管腔（顶）膜和肾近端小管细胞的管腔膜侧， 少部分位于肠道，胆囊上皮细胞，胚胎以及血脑屏障的内皮细胞等 极性细胞的顶膜。ABCC2在肠道中的表达以在十二指肠最高，从十 二指肠到结肠，逐渐降低。
3. ABCC2的主要功能：1、限制肠腔内药物摄入肠细胞；2、限制药物 从血液循环摄入脑、胎盘细胞内；3、将肝细胞、肾小管细胞及肠上 皮细胞中药物排至邻近腔隙，加快药物从这些组织部位的消除。因 此，ABCC2在药物的吸收、分布和排泄过程中起着非常重要的作用。
MRP2
➢ ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、 血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部 位均有表达。
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ABCB1的两种功能：
一是限制肠腔内药物摄入肠细胞，也限制药物从血液循环 摄入脑、胎盘细胞内；
二是将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近 腔隙，从而加快药物从这些组织的消除。
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ABCC2与多药耐药
1. ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓 度和减轻细胞毒作用，进而可使机体对肿瘤药物产生耐药。
2. ABCC2表达特征与恶性肿瘤化疗效果有密切关系，高表达者化疗 效果不佳，甚至无效，而低表达则疗效较好。
3. ABCC2在肝癌细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞等癌细胞上过表达， 是造成肿瘤细胞多药耐药的主要原因之一。
[MRP2/ABCC2]
Organic aniontransporting polypeptide family
Organic anion transporter family
Organic cation transporter family
➢ Breast cancer-resistance protein [BCRP/ ABCG2] ❖ OATP1A2 [OATP-A]/SLCO1A2 ❖ OATP1B1 [OATP-C]/SLCO1B1 ❖ OATP1B3 [OATP8]/SLCO1B3 ❖ OATP2B1 [OATP-B]/SLCO2B1 ✓ OAT1/SLC22A6 ✓ OAT2/SLC22A7 ✓ OAT3/SLC22A8 ▪ OCT1/SLC22A1 ▪ OCT2/SLC22A2
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ABCB1 3435位多态性对药物转运功能的影响
MDR1 3435C>T affects mRNA stability Pharmacogenetics and Genomics 2005, 15:693–704
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MDR1 2677G>T/A突变携带者治疗卵巢癌效果更好
Clin Cancer Res. 2006 Feb;12(3):854-9.
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一、 ABCB1
➢ ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药 耐药蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早 在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出 现多药耐药现象。
➢ ABCB1是能量（ATP）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵 作用，将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转 运至胞外。
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Class
Name (gene nomenclature)
ABC transporters
➢ P-glycoprotein [P-gp]/multi-drug resistance 1
[MDR1/ABCB1],
➢ Multi-drug resistance-associated protein 2