医学课件基因毒性杂质全面信息资料
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EMEA （欧洲药品局）
2006年首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》，并 自2007年1月1日起正式实施。
该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了 解决问题的框架和具体做法。
ICH
2006年，ICH也公布了相应的要求 具体内容参见ICH Q3A(R2)
IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES Q3 appendix 2 reference, Step 4 version(25.10.06) 新药原料药中的杂质，Q3A(R2),步骤4（06年10月 25日）版
每日最大剂量 报告限度
鉴定限度
Qualification
Threshold* 毒性限度
≤2g /天
0.05%
0.10%或者每天 0.15%或者每天
摄入量1.0mg 摄入量1.0mg
（取最小值）
（取最小值）
＞2g /天
0.03% 0.05%
0.05%
http://www.fda.gov/cber/gdlns/ichq3a.pdf
主要内容
1Hale Waihona Puke Baidu
背景知识介绍
2
杂质与杂质限度
3
确定毒性阈值的步骤
4
最大限度地控制杂质
主要内容
1
背景知识介绍
2
杂质与杂质限度
3
确定毒性阈值的步骤
4
最大限度地控制杂质
常见的基因毒性物质
苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺
许多化疗药物也具基因毒性，它们的不良反应 是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如 顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。
Step 1: 分类
Class1:Genotoxic Carcinogens
第1类：已知的、具有基因毒性（突变性）和致癌性 的杂质
Class2:Genotoxic Carc unknow
第2类：已知的、具有基因毒性（突变性），但致癌 性未知的杂质
常用的缩写
PGLs（potentially genotoxic impurities有潜在基因毒性的杂质） GTLs（ genotoxic impurities基因毒性杂质）
可能产生基因毒性杂质的环节：
新药合成
原料纯化
储存运输（与包装物接触）
。。。。。。
有关基因毒性杂质的指南
使得人一生的致癌风险小于十万分之一。 现实生活中，人一生得癌症的概率是四分之一。
必须要强调的是TTC是一个风险管理工具，它采用的是概率的方法。 意思为：假如有一个基因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不太 了解，如果它的每日摄入量低于TTC值，那么它的致癌风险将不会高 于10－5的概率。 所以TTC不能被理解为绝对无风险的保障。
主要内容
1
背景知识介绍
2
杂质与杂质限度
3
确定毒性阈值的步骤
4
最大限度地控制杂质
确定毒性阈值的步骤
Step 1: 依据化学结构，将杂质分为五类；
Step 2: 按照分类，确定验证的策略 (参见决策路线图 )；
Step 3: 按照日剂量，确定原料药中杂质的限度 (参见表1：短期用药推荐容许日摄入量)。
任何摄入水平都具有致癌的风险。 ×
不存在明显的阈值。 ×
毒性阈值
我们是不是做一个试验：剂量从低到高，对其 影响性进行线性推断？
生物系统的纠错功能使试验不具备可操作性。 ×
突变的机制：
细胞水平：基因突变，染色体重排，其他 分子水平：切断或共价修饰DNA的损伤
生物系统的纠正措施：
修复受损的DNA 程序性细胞死亡（凋亡）
降低到鉴定 限度以下
No
降低到质控 限度以下
No
考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒 性研究；常规毒性研究；其它特定的毒 性终点（酌情而定）。
是否与临床 No
不良反应相
合格
决
关？
策
Yes
树
降低到安全限度
为什么呀？
毒性阈值
如果一个物质的体内试验表明对DNA有潜在的 破坏性，可能导致肿瘤产生，我们是否可以这 样下结论：
SFDA制剂杂质限度
报告 限度
鉴定 限度
质控 限度
最大日剂量 限度 最大日剂量 限度 最大日剂量 限度
≤1g
0.1%
＜1mg
1mg～10mg
1.0%或5μg 0.5%或20μg
＜10mg
10mg～100mg
1.0%或50μg 0.5%或200μg
＞1g 0.05% ＞10mg～2g ＞2g 0.2%或2mg 0.1% ＞100mg～2g ＞2g 0.2%或3mg 0.15%
有关基因毒性杂质的指南
FDA
于2008年12月正式签发了类似指南：Guidance for Industry――Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products： Recommended Approaches。
FDA原料杂质限度
SFDA质控限度：质量标准中 允许的限度，制定限度超过 该值，应有充分的依据。
Standard limits for impurities in APIs API中杂质的标准限度
Maximun
Reporting Identification
Daily Dose1 Threshold2,3 Threshold*
氨基糖甙类抗生素
大剂量、长期使用会引起耳毒性 有些特别敏感的病人，仅使用一次或短期使用，就出现了
听力损失。 研究表明，他们的一个基因上有一点(mtl555G)与别人不同，
这使他们对氨基糖甙类药物耳毒性的易感性大大增加。
什么是基因毒性杂质
是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致 癌作用的物质。
引入一个新观点：确定一个可接受其风险的摄入量
TTC的概念
TTC
Threshold of Toxicological Concern：毒性物 质限量，也可以称之为毒理学关注门槛，是一 个默认值。
一个未知基因毒性数据的杂质：
TTC=1.5微克/天
TTC的概念
每天摄入1.5微克的基因毒性杂质，被认为对于大 多数药品来说是可以接受的风险。
主要内容包括：
指南发布的背景 原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法 基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法 上市申请和临床研究申请的可接受限度 草药原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南
主要内容
1
背景知识介绍
2
杂质与杂质限度
3
赖确祖亮定@小毒木虫性阈值的步骤
4
最大限度地控制杂质
2006年首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》，并 自2007年1月1日起正式实施。
该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了 解决问题的框架和具体做法。
ICH
2006年，ICH也公布了相应的要求 具体内容参见ICH Q3A(R2)
IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCES Q3 appendix 2 reference, Step 4 version(25.10.06) 新药原料药中的杂质，Q3A(R2),步骤4（06年10月 25日）版
每日最大剂量 报告限度
鉴定限度
Qualification
Threshold* 毒性限度
≤2g /天
0.05%
0.10%或者每天 0.15%或者每天
摄入量1.0mg 摄入量1.0mg
（取最小值）
（取最小值）
＞2g /天
0.03% 0.05%
0.05%
http://www.fda.gov/cber/gdlns/ichq3a.pdf
主要内容
1Hale Waihona Puke Baidu
背景知识介绍
2
杂质与杂质限度
3
确定毒性阈值的步骤
4
最大限度地控制杂质
主要内容
1
背景知识介绍
2
杂质与杂质限度
3
确定毒性阈值的步骤
4
最大限度地控制杂质
常见的基因毒性物质
苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺
许多化疗药物也具基因毒性，它们的不良反应 是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如 顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。
Step 1: 分类
Class1:Genotoxic Carcinogens
第1类：已知的、具有基因毒性（突变性）和致癌性 的杂质
Class2:Genotoxic Carc unknow
第2类：已知的、具有基因毒性（突变性），但致癌 性未知的杂质
常用的缩写
PGLs（potentially genotoxic impurities有潜在基因毒性的杂质） GTLs（ genotoxic impurities基因毒性杂质）
可能产生基因毒性杂质的环节：
新药合成
原料纯化
储存运输（与包装物接触）
。。。。。。
有关基因毒性杂质的指南
使得人一生的致癌风险小于十万分之一。 现实生活中，人一生得癌症的概率是四分之一。
必须要强调的是TTC是一个风险管理工具，它采用的是概率的方法。 意思为：假如有一个基因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不太 了解，如果它的每日摄入量低于TTC值，那么它的致癌风险将不会高 于10－5的概率。 所以TTC不能被理解为绝对无风险的保障。
主要内容
1
背景知识介绍
2
杂质与杂质限度
3
确定毒性阈值的步骤
4
最大限度地控制杂质
确定毒性阈值的步骤
Step 1: 依据化学结构，将杂质分为五类；
Step 2: 按照分类，确定验证的策略 (参见决策路线图 )；
Step 3: 按照日剂量，确定原料药中杂质的限度 (参见表1：短期用药推荐容许日摄入量)。
任何摄入水平都具有致癌的风险。 ×
不存在明显的阈值。 ×
毒性阈值
我们是不是做一个试验：剂量从低到高，对其 影响性进行线性推断？
生物系统的纠错功能使试验不具备可操作性。 ×
突变的机制：
细胞水平：基因突变，染色体重排，其他 分子水平：切断或共价修饰DNA的损伤
生物系统的纠正措施：
修复受损的DNA 程序性细胞死亡（凋亡）
降低到鉴定 限度以下
No
降低到质控 限度以下
No
考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒 性研究；常规毒性研究；其它特定的毒 性终点（酌情而定）。
是否与临床 No
不良反应相
合格
决
关？
策
Yes
树
降低到安全限度
为什么呀？
毒性阈值
如果一个物质的体内试验表明对DNA有潜在的 破坏性，可能导致肿瘤产生，我们是否可以这 样下结论：
SFDA制剂杂质限度
报告 限度
鉴定 限度
质控 限度
最大日剂量 限度 最大日剂量 限度 最大日剂量 限度
≤1g
0.1%
＜1mg
1mg～10mg
1.0%或5μg 0.5%或20μg
＜10mg
10mg～100mg
1.0%或50μg 0.5%或200μg
＞1g 0.05% ＞10mg～2g ＞2g 0.2%或2mg 0.1% ＞100mg～2g ＞2g 0.2%或3mg 0.15%
有关基因毒性杂质的指南
FDA
于2008年12月正式签发了类似指南：Guidance for Industry――Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products： Recommended Approaches。
FDA原料杂质限度
SFDA质控限度：质量标准中 允许的限度，制定限度超过 该值，应有充分的依据。
Standard limits for impurities in APIs API中杂质的标准限度
Maximun
Reporting Identification
Daily Dose1 Threshold2,3 Threshold*
氨基糖甙类抗生素
大剂量、长期使用会引起耳毒性 有些特别敏感的病人，仅使用一次或短期使用，就出现了
听力损失。 研究表明，他们的一个基因上有一点(mtl555G)与别人不同，
这使他们对氨基糖甙类药物耳毒性的易感性大大增加。
什么是基因毒性杂质
是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致 癌作用的物质。
引入一个新观点：确定一个可接受其风险的摄入量
TTC的概念
TTC
Threshold of Toxicological Concern：毒性物 质限量，也可以称之为毒理学关注门槛，是一 个默认值。
一个未知基因毒性数据的杂质：
TTC=1.5微克/天
TTC的概念
每天摄入1.5微克的基因毒性杂质，被认为对于大 多数药品来说是可以接受的风险。
主要内容包括：
指南发布的背景 原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法 基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法 上市申请和临床研究申请的可接受限度 草药原料药和制剂中基因毒性杂质评估指南
主要内容
1
背景知识介绍
2
杂质与杂质限度
3
赖确祖亮定@小毒木虫性阈值的步骤
4
最大限度地控制杂质