动态对比增强MRI的应用与进展

定量MRI不仅能提供组织器官的基本结构信息，也能提供病变发生发展过程中丰富的生物学和病理生理学信息，是目前国际MRI应用研究的热点。

动态对比增强（dynamic contrast⁃enhanced，
DCE）⁃MRI是一种非常有价值的定量MRI技术，在临床研究中发挥了较大作用。

因获得的病理生理信息受成像设备、成像技术、分析方法及患者个体差异的影响，其结果变异较大，临床应用有一定的挑战性，其潜能亟须开发。

一、DCE⁃MRI的基本概念和发展概况
1.基本概念：DCE⁃MRI运用快速MRI序列连续采集静脉注射对比剂（通常应用钆的螯合物Gd⁃DTPA）前、中、后的图像，显示对比剂进入靶器官或组织血管，通过毛细血管床并最终被清除过程中的信息，其信号增强的程度反映了靶器官或组织的物理及生理特性，包括组织灌注、毛细血管表面积、毛细血管通透性以及血管外⁃细胞外间隙（extravascular⁃extracellular space,EES）等特性。

普通对比增强MRI只能通过病变强化的形态学特征进行诊断，并且只反映某个或某些固定时间点的增强特性，结果分析依赖于医师的经验，主观性较强。

DCE⁃MRI则可以多时相扫描，产生连续动态的图像，通过后处理技术能获得一系列半定量及定量参数，更为客观地反映病变的强化特征，对所显示区域的病理生理特性有着更为丰富全面的信息。

从这种意义上来说，DCE⁃MRI与其他功能成像技术一样可以在显示病变的解剖结构之外识别其病理生理学特征。

2.发展概况：DCE⁃MRI的概念于20世纪80年代中期被提出，旨在通过注射对比剂引起的信号改变以评估组织灌注及毛细血管通透性[1]。

灌注成像需要较高的时间分辨率以快速监测团注对比剂首次通过的过程，而毛细血管通透性成像使用较低的
时间分辨率和较长的采集时间以描绘首过后间质的缓慢摄取。

使用高时间分辨率和足够长的采集时间则可以同时显示灌注及通透性。

这种概念逐渐分化产生两个领域：运用T1加权的DCE⁃MRI和运用T2或T2*加权的动态磁敏感对比（dynamic susceptibility contrast,DSC）⁃MRI。

20世纪90年代普遍认为灌注成像首选DSC⁃MRI，渗透性成像首选DCE⁃MRI。

现在，DCE⁃MRI已取代DSC⁃MRI成为了脑外灌注成像的标准方法。

DSC⁃MRI仍然是脑部灌注成像的标准方法，但也有研究指出DCE⁃MRI也可应用于脑灌注成像[2]。

DSC⁃MRI 较少用于渗透性成像，但也有这方面的研究报道[3]。

二、DCE⁃MRI的数据分析
现阶段用于DCE⁃MRI数据分析的方法主要包括半定量和定量两种。

半定量分析是根据信号强度⁃时间曲线得出的多种指标对组织的强化特点进行描述，并不涉及药代动力学模型的应用。

常用的半定量分析参数包括强化开始时间（onset time）、达峰时间（time to peak）、最大信号强度（maximum signal intensity）等，描述的是每个体素或兴趣区的信号强度⁃时间曲线的形状和构成。

半定量参数易于测量，同时可以提供影像质量和对比度良好的伪彩图。

半定量分析方法于20世纪90年代开始使用，在提高肿瘤诊断的敏感度、良恶性肿瘤的鉴别、肿瘤分级等方面均有较好的应用价值[4⁃5]。

然而，半定量分析的结果受不同的采集方法和受检个体的影响，使得患者间和不同研究间的结果难以直接比较。

并且，与CT或PET不同，MRI的信号强度与对比剂浓度呈非线性关系，因而难以将信号强度转变为对比剂浓度。

此外，描述信号强度⁃时间曲线的半定量参数包含了血流动力学、血管通透性和血管外⁃细胞外间隙容量的综合信息，不能区分不同因素对信号变化的贡献。

这些缺点限制了半定量分析的进一步发展。

定量分析可以计算兴趣区内的对比剂浓度，进而提高不同研究结果的可比性。

最简单的定量参数是增强曲线下初始面积（initial area under the
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动态对比增强MRI的应用与进展卢光明
DOI:10.3760/cma.j.issn.1005-1201.2015.06.003
作者单位：210002南京大学医学院附属金陵医院南京军区
南京总医院医学影像科
通信作者：卢光明，Email：cjr.luguangming@
gadolinium concentration time curve,IAUGC），也是美国国家癌症研究院推荐的DCE⁃MRI研究的主要指标[6]。

定量分析还可以拟合多个药代动力学模型对信号强度⁃时间曲线进行数学分析计算，衍生出一系列定量参数用于评估。

第一代DCE⁃MRI药代动力学模型由Larsson、Tofts、Brix等于20世纪90年代提出，多称之为Tofts模型[7]。

经历数十年的发展，目前药代动力学模型从单参数至4个参数均有多种选择，例如4个参数模型可分为血浆模型（plasma models）、间质模型（interstitial models）、交换模型（exchange models）、边界状态（boundary regimes），3个参数的典型代表有扩展的Tofts模型（the extended Tofts model），双参数模型包括单室模型（one⁃compartment model）、Patlak模型等，单参数模型则有稳态模型（steady⁃state model）、单区域摄取模型（one⁃region uptake model）等。

目前最常用的仍是Tofts模型，其定量参数主要包括：血浆与EES间的容积转移常量（K trans）、血浆与EES间的速率常数（K ep）等，其中K trans也是美国国家癌症研究院所推荐的DCE⁃MRI研究的主要指标[6]。

在分析数据时应选择合适的模型，可首先根据已有经验排除特定模型，例如在脑部DCE⁃MRI中，当血脑屏障未受损时，单参数的单区域摄取模型并不适用。

当根据已有经验尽可能地排除不适用的模型后仍有多种选择，则需要考虑现有数据与模型是否适合。

此时应从单参数模型开始考虑，避免多参数模型的过度使用。

此外还需要考虑数据质量：信噪比、采集时间、空间分辨率、图像伪影等。

例如牺牲空间分辨率以提高相对对比度来检测单室范围内的较小变化，也可以提高对比剂的用量以更好地区分不易分辨的多种组织成分，进而在选择模型时需要多室模型。

这也说明图像采集方法的优化和模型的选择需要同时进行。

在DCE⁃MRI研究中，组织类型、病理改变等临床特征对模型选择也尤为重要，必须结合具体情况分析。

例如在乳腺癌中，K trans值较大而血流及血容量相对较小，水交换模型（water exchange models）较为适用；而在脑肿瘤中，K trans值相对较小而血流及血容量较大，所以推荐使用双室交换模型（two⁃compartment exchange models）进行数据分析。

在对图像数据进行定量分析时，还需要测量主要供血血管的信号强度⁃时间曲线，即动脉输入函数（arterial input function,AIF）。

由于肝脏具有双重血供，肝脏定量参数的获得还需要测量门静脉内信号强度⁃时间曲线。

AIF与药代动力学模型相结合可以排除参数受对比剂注射流率及患者心血管状态的影响。

三、DCE⁃MRI的临床研究
与其他一些功能MRI序列相似，DCE⁃MRI早期研究多集中于脑部。

经过20年的发展，DCE⁃
MRI临床研究已扩展至体部及四肢，其疾病谱涵盖了心肌梗死、脑卒中、自身免疫性疾病以及各系统肿瘤。

其在肿瘤成像的应用最为广泛，包括肿瘤高危人群的筛查、良恶性病变的鉴别、肿瘤分级、疗效预测及评估、预后判断、检测肿瘤病灶的复发等方面。

在肿瘤的DCE⁃MRI中，抗血管治疗的临床研究开展广泛，相关定量参数的分析有助于药物剂量调整和方案优化。

定量参数的分析可以提高研究间的可对比性，以下对DCE⁃MRI临床应用的总结多集中于定量分析结果。

1.肿瘤：除了各系统肿瘤的良恶性鉴别及肿瘤分级外，DCE⁃MRI的定量分析还广泛应用于肿瘤的疗效预测及评估中，包括放疗、化疗、抗血管治疗、内分泌治疗等。

利用DCE⁃MRI技术可以显示出肿瘤微血管渗透性和血流分布，因而可直观地应用于肿瘤新生血管的显示，并评估抗血管治疗的疗效和调整药物剂量。

此外，DCE⁃MRI还能反映出组织的含氧状态，进而指导放疗剂量的选用。

van等[8]的研究证实结合DCE⁃MRI可以提高放疗对前列腺癌的控制率，降低周围正常组织并发症的发生率。

在各系统肿瘤中，DCE⁃MRI广泛应用于前列腺癌、脑胶质瘤等多种实体瘤，乳腺癌是研究的热点之一。

得益于早期发现、早期诊断，以及术后综合辅助治疗的不断完善，乳腺癌近10余年5年生存率有所改善，因而DCE⁃MRI在乳腺癌中的应用可以涵盖肿瘤风险筛查、诊断、治疗、随访的各个阶段，显示出了DCE⁃MRI评价乳腺癌的良好应用前景。

Yang等[9]通过在DCE⁃MRI中结合背景实质增强可以进一步提高乳腺癌诊断的敏感度。

Schacht 等[10]指出DCE⁃MRI的定量分析数据能有效鉴别腋窝淋巴结是否存在转移。

Li等[11]的研究证实了K trans、K ep等定量参数可以显示乳腺癌的血管生成和增殖特性，反映肿瘤的侵袭能力。

Pickles等[12]在治疗前应用DCE⁃MRI技术，所得定量指标具有指示预后的作用。

2.缺血性病变：已有一系列研究将DCE⁃MRI应用于脑卒中、心肌梗死等缺血性疾病的临床研究
中，包括了病变范围的显示、预后判断等方面[12⁃14]。

近年来，对于血脑屏障的微小病变的评估成为新的热点。

Taheri等[14]报道皮质下缺血性脑血管病患者
DCE⁃MRI提示白质渗透性异常，Wardlaw等[15]的研究也指出腔隙性脑梗死患者也存在白质弥漫的微小血脑屏障病变。

动脉粥样硬化是心肌梗死、脑卒中等缺血性病变的主要病因之一，研究显示斑块内新生血管的形成是易损斑块发生发展的核心因素之一[16]。

DCE⁃MRI可用于区分斑块内部不同的成分，如富含脂肪的坏死中心和纤维帽，由于斑块相对肿瘤体积较小，且血管腔和管壁信号混杂，使得新生血管的定量显示仍存在一些挑战。

DCE⁃MRI 也已用于周围动脉闭塞性疾病的诊断和疗效评估[17]。

3.其他疾病：随着MRI技术的发展，大大拓宽了DCE⁃MRI的研究领域。

在脑部，除肿瘤与缺血性病变外，DCE⁃MRI还被应用于多发性硬化、创伤性脑损伤等疾病的研究[18⁃19]。

DCE⁃MRI还可应用于体部器官组织的灌注成像，例如Chen等[20]报道DCE⁃MRI有助于评估肝纤维化的严重程度。

此外，DCE⁃MRI于四肢关节的应用也逐渐增多。

Vordenbäumen等[21]将DCE⁃MRI应用于类风湿关节炎患者的掌指关节灌注成像，所得参数可反映组织滑膜炎症，Cimmino等[22]运用DCE⁃MRI评估美罗华对类风湿关节炎的治疗效果。

4.新药研发：DCE⁃MRI的新药研发主要包括对治疗药物的疗效评估和新型对比剂的开发两方面。

DCE⁃MRI对治疗药物的疗效评估包括肿瘤化疗药物、抗血管药物以及自身免疫性疾病的免疫抑制剂等。

其中抗血管药物的疗效评估开展广泛，已有超过100项临床早期研究同时包括抗血管治疗与DCE⁃MRI[23]。

在多数研究中，K trans等定量参数与抗血管治疗药物的剂量有关，因而通过分析这些定量参数有助于决定生物有效剂量、调整最佳治疗方案和测定药物治疗窗[24]。

新型对比剂的研发多属于临床前研究，多尚未能应用于人体。

目前DCE⁃MRI研究所用的对比剂多为低分子量的钆螯合物。

钆与大分子的复合物或超顺磁氧化铁颗粒的血池性对比剂也可以描述微循环状况、血管通透性的改变。

通过将特定分子与对比剂相连接，可实现诊疗一体化，并对治疗效果进行动态实时监测评估[25]。

四、DCE⁃MRI的发展方向
尽管DCE⁃MRI时至今日已取得了长足的发展，MRI及后处理技术的进步使得DCE⁃MRI的实用性和可行性大大提高，但该技术也有一些局限性，例如成像参数和分析方法的差异、最佳模型和方案的难确定性。

DCE⁃MRI领域的研究和应用还存在着很多的机遇和挑战。

首先，需要将成像技术和数据处理标准化。

现阶段各机构所推荐的技术不同，开发应用于日常临床工作的DCE⁃MRI标准仍然存在难度，这导致不同的研究结果难以比较，现有的分析模型也并不适用于所有数据系统。

今后需选用相对合适的模型方案对不同疾病开展多中心研究，建立一个可兼容不同分析方法的共同平台，以保证技术便于传播，并促进研究间的比较，最终产生执行及分析的标准。

此外，对比剂的开发也尤为重要。

MRI对比剂物理体积多样并且可连接各种分子为扩展DCE⁃
MRI的应用提供了基础。

通过构建顺磁性或超顺磁性的分子探针，已有基于MRI的多模态分子成像和诊疗一体化的临床前研究。

如何成功地将更多新型对比剂转化至临床应用仍需各交叉学科的通力合作。

将DCE⁃MRI与其他模态成像技术例如CT、PET等相融合，将提供既具备高质量的解剖结构定位，又能提供病理生理学及分子生物学信息的复合图像，并有望实现精准诊断，指导临床精准治疗。

参考文献
[1]Runge VM,Clanton JA,Herzer WA,et al.Intravascular
contrast agents suitable for magnetic resonance imaging[J].
Radiology,1984,153(1):171⁃176.
[2]Dujardin MI,Sourbron SP,Chaskis C,et al.Quantification of
cerebral tumour blood flow and permeability with T1⁃
weighted dynamic contrast enhanced MRI:a feasibility study
[J].J Neuroradiol,2012,39(4):227⁃235.
[3]Johnson G,Wetzel SG,Cha S,et al.Measuring blood volume
and vascular transfer constant from dynamic,T(2)*⁃weighted
contrast⁃enhancedMRI[J].MagnResonMed,2004,51(5):961⁃968.
[4]卢光明，杨刚.动态增强MRI诊断垂体微腺瘤的研究[J].
中华放射学杂志,1996,30(5):329⁃332.
[5]Agner SC,Rosen MA,Englander S,et puterized
image analysis for identifying triple⁃negative breast cancers
and differentiating them from other molecular subtypes of
breast cancer on dynamic contrast⁃enhanced MR images:a
feasibility study[J].Radiology,2014,272(1):91⁃99. [6]Nci C.MR workshop on translational research in cancer:
recommendations for MR measurement methods at1.5⁃Tesla
and endpoints for use in phase1/2a trials of anti⁃cancer
therapeutics affecting tumor vascular function[R].Maryland:
National Cancer Institute,National Institutes of Health,
2008：1⁃10.
[7]Tofts PS,Kermode AG.Measurement of the blood⁃brain
barrier permeability and leakage space using dynamic MR imaging.1.Fundamental concepts[J].Magn Reson Med, 1991,17(2):357⁃367.
[8]van Lin EN,Fütterer JJ,Heijmink SW,et al.IMRT boost dose
planning on dominant intraprostatic lesions:gold marker⁃based three⁃dimensional fusion of CT with dynamic contrast⁃enhanced and1H⁃spectroscopic MRI[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,65(1):291⁃303.
[9]Yang Q,Li L,Zhang J,et al.A new quantitative image
analysis method for improving breast cancer diagnosis using DCE⁃MRI examinations[J].Med Phys,2015,42(1):103⁃109.
[10]Schacht DV,Drukker K,Pak I,et ing quantitative
image analysis to classify axillary lymph nodes on breast MRI:a new application for the Z0011Era[J].Eur J Radiol, 2015,84(3):392⁃397.
[11]Li L,Wang K,Sun X,et al.Parameters of dynamic contrast⁃
enhanced MRI as imaging markers for angiogenesis and proliferation in human breast cancer[J].Med Sci Monit,2015, 21:376⁃382.
[12]Pickles MD,Lowry M,Manton DJ,et al.Prognostic value of
DCE⁃MRI in breast cancer patients undergoing neoadjuvant chemotherapy:a comparison with traditional survival indicators[J].Eur Radiol,2015,25(4):1097⁃1106. [13]Chen H,Wu B,Zhu G,et al.Permeability Imaging as a
Biomarker of Leptomeningeal Collateral Flow in Patients with Intracranial Arterial Stenosis[J].Cell Biochem Biophys,2014, In press.
[14]Taheri S,Gasparovic C,Huisa BN,et al.Blood⁃brain barrier
permeability abnormalities in vascular cognitive impairment [J].Stroke,2011,42(8):2158⁃2163.
[15]Wardlaw JM,Doubal F,Armitage P,et cunar stroke is
associated with diffuse blood⁃brain barrier dysfunction[J].
Ann Neurol,2009,65(2):194⁃202.
[16]Moreno PR,Purushothaman KR,Sirol M,et al.
Neovascularization in human atherosclerosis[J].Circulation, 2006,113(18):2245⁃2252.
[17]Jiji RS,Pollak AW,Epstein FH,et al.Reproducibility of rest
and exercise stress contrast-enhanced calf perfusion magnetic
resonance imaging in peripheral arterial disease[J].J Cardiovasc Magn Reson,2013,15:14.
[18]Li W,Long JA,Watts LT,et al.A quantitative MRI method
for imaging blood⁃brain barrier leakage in experimental traumatic brain injury[J].PLoS One,2014,9(12):e114173.
[19]Cramer SP,Larsson HB.Accurate determination of blood⁃
brain barrier permeability using dynamic contrast⁃enhanced T1⁃weighted MRI:a simulation and in vivo study on healthy subjects and multiple sclerosis patients[J].J Cereb Blood Flow Metab,2014,34(10):1655⁃1665.
[20]Chen BB,Hsu CY,Yu CW,et al.Dynamic
contrast-enhanced magnetic resonance imaging with Gd⁃EOB-DTPA for the evaluation of liver fibrosis in chronic hepatitis patients[J].Eur Radiol,2012,22(1):171⁃180. [21]Vordenbäumen S,Schleich C,Lögters T,et al.Dynamic
contrast⁃enhanced magnetic resonance imaging of metacarpophalangeal joints reflects histological signs of synovitis in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther,2014, 16(5):452.
[22]Cimmino MA,Parodi M,Zampogna G,et al.Dynamic
contrast-enhanced,extremity-dedicated MRI identifies synovitis changes in the follow-up of rheumatoid arthritis patients treated with rituximab[J].Clin Exp Rheumatol,2014, 32(5):647⁃652.
[23]O'Connor JP,Jackson A,Parker GJ,et al.Dynamic contrast⁃
enhanced MRI in clinical trials of antivascular therapies[J].
Nat Rev Clin Oncol,2012,9(3):167⁃177.
[24]Wong CI,Koh TS,Soo R,et al.Phase I and biomarker study
of ABT⁃869,a multiple receptor tyrosine kinase inhibitor,in patients with refractory solid malignancies[J].J Clin Oncol, 2009,27(28):4718⁃4726.
[25]Chen Z,Yin JJ,Zhou YT,et al.Dual enzyme⁃like activities of
iron oxide nanoparticles and their implication for diminishing cytotoxicity[J].ACS Nano,2012,6(5):4001⁃4012.
（收稿日期：2015⁃03⁃02）
（本文编辑：张琳琳）
动态对比增强MRI的应用与进展
作者：卢光明
作者单位：210002,南京大学医学院附属金陵医院 南京军区南京总医院医学影像科
刊名：
中华放射学杂志
英文刊名：Chinese Journal of Radiology
年，卷(期)：2015(6)
1.Runge VM;Clanton JA;Herzer WA Intravascular contrast agents suitable for magnetic resonance imaging 1984(1)
2.Dujardin MI;Sourbron SP;Chaskis C Quantification of cerebral tumour blood flow and permeability with T1 -weighted dynamic contrast enhanced MRI:a feasibility study 2012(4)
3.Johnson G;Wetzel SG;Cha S Measuring blood volume and vascular transfer constant from dynamic,T(2)*-weighted contrast-enhancedMRI 2004(5)
4.卢光明;杨刚动态增强MRI诊断垂体微腺瘤的研究 1996(5)
5.Agner SC;Rosen MA;Englander S Computerized image analysis for identifying triple-negative breast cancers and differentiating them from other molecular subtypes of breast cancer on dynamic contrast-enhanced MR images:a feasibility study 2014(1)
6.Nci C MR workshop on translational research in cancer:recommendations for MR measurement methods at 1.5-Tesla and endpoints for use in phase 1/2a trials of anti-cancer therapeutics affecting tumor vascular function 2008
7.Tofts PS;Kermode AG Measurement of the blood-brain barrier permeability and leakage space using dynamic MR imaging. 1. Fundamental concepts 1991(2)
8.van Lin EN;Fütterer JJ;Heijmink SW IMRT boost dose planning on dominant intraprostatic lesions:gold marker-based three-dimensional fusion of CT with dynamic contrast-enhanced and 1H-spectroscopic MRI 2006(1)
9.Yang Q;Li L;Zhang J A new quantitative image analysis method for improving breast cancer diagnosis using DCE-MRI examinations 2015(1)
10.Schacht DV;Drukker K;Pak I Using quantitative image analysis to classify axillary lymph nodes on breast MRI:a new application for the Z 0011 Era 2015(3)
11.Li L;Wang K;Sun X Parameters of dynamic contrast-enhanced MRI as imaging markers for angiogenesis and proliferation in human breast cancer 2015
12.Pickles MD;Lowry M;Manton DJ Prognostic value of DCE-MRI in breast cancer patients undergoing neoadjuvant chemotherapy:a comparison with traditional survival indicators 2015(4)
13.Chen H;Wu B;Zhu G Permeability Imaging as a Biomarker of Leptomeningeal Collateral Flow in Patients with Intracranial Arterial Stenosis 2014
14.Taheri S;Gasparovic C;Huisa BN Blood-brain barrier permeability abnormalities in vascular cognitive impairment 2011(8)
15.Wardlaw JM;Doubal F;Armitage P Lacunar stroke is associated with diffuse blood-brain barrier dysfunction 2009(2)
16.Moreno PR;Purushothaman KR;Sirol M Neovascularization in human atherosclerosis 2006(18)
17.Jiji RS;Pollak AW;Epstein FH Reproducibility of rest and exercise stress contrast-enhanced calf perfusion magneticresonance imaging in peripheral arterial disease 2013
18.Li W;Long JA;Watts LT A quantitative MRI method for imaging blood-brain barrier leakage in experimental traumatic brain injury 2014(12)
19.Cramer SP;Larsson HB Accurate determination of blood-brain barrier permeability using dynamic contrast-enhanced T1-weighted MRI:a simulation and in vivo study on healthy subjects and multiple sclerosis patients 2014(10)
20.Chen BB;Hsu CY;Yu CW Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging with Gd -EOB-DTPA for the evaluation of liver fibrosis in chronic hepatitis patients 2012(1)
21.Vordenb?umen S;Schleich C;L?gters T Dynamic contrast - enhanced magnetic resonance imaging of metacarpophalangeal
joints reflects histological signs of synovitis in rheumatoid arthritis 2014(5)
22.Cimmino MA;Parodi M;Zampogna G Dynamic contrast-enhanced,extremity-dedicated MRI identifies synovitis changes in the follow-up of rheumatoid arthritis patients treated with rituximab 2014(5)
23.O'Connor JP;Jackson A;Parker GJ Dynamic contrast-enhanced MRI in clinical trials of antivascular therapies 2012(3)
24.Wong CI;Koh TS;Soo R Phase I and biomarker study of ABT-869,a multiple receptor tyrosine kinase inhibitor,in patients with refractory solid malignancies 2009(28)
25.Chen Z;Yin JJ;Zhou YT Dual enzyme-like activities of iron oxide nanoparticles and their implication for diminishing cytotoxicity 2012(5)
引用本文格式：卢光明动态对比增强MRI的应用与进展[期刊论文]-中华放射学杂志 2015(6)。