白细胞分化抗原和黏附分子

§7 白细胞分化抗原和黏附分子
§7-1 人白细胞分化抗原
一、白细胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen，LAD）：（一）概念
不同免疫细胞在谱系分化、成熟及活化过程中表达的膜分子。

多为蛋白或糖蛋白，少数为碳水化合物；有的被糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上。

（二）功能
1．可用于鉴定细胞表型、来源、分化阶段、活化状态，或对细胞进行分类、分群、分型，所以将白细胞分化抗原也称为细胞表面标志（cell surface marker）；
2．介导细胞间相互作用。

（三）包括类型：
受体（抗原受体、细胞因子受体、FcR、补体受体、NK细胞受体、模式识别受体、凋亡受体）、MHC分子、协同刺激分子、黏附分子等。

二、CD（cluster of differentiation,CD）：
（一）概念
为避免白细胞分化抗原命名方面的混乱，从1982年起世界卫生组织（WHO）和国际免疫学会（IUIS）统一了有关人白细胞分化抗原的命名法，确定以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一分化群（CD），习惯将CD称为分化抗原。

（二）命名法
以CD后加序号的方式表示，某些CD序号后附加小写英文字母，系指该复杂CD分子由多基因编码或隶属于结构蛋白相关的家族，CD加
注“w”（workshop）的分子尚需进行全面鉴定。

（三）人CD分子
①抗原受体和MHC分子不在CD命名范围之列，各自成一类；
②目前，人CD分子已从CD1排序命名到CD247；
③有些尚待CD命名、归类。

§7-2 粘附分子
1．概念：黏附分子（adhesion molecule, AM）是一类介导细胞间或细胞与细胞外基质（extracellular matrix,ECM）间相互接触和结合的分子。

多为跨膜糖蛋白。

2．分类：根据黏附分子的结构特点可将其分为整合素家族、选择素家族、黏蛋白样家族、免疫球蛋白超家族、钙黏蛋白家族五个家族，此外还有一些尚未归类的黏附分子。

大部分黏附分子也属于CD分子。

一、整合素（integrin family）
整合素家族因最初发现此类黏附分子主要介导细胞与细胞外基质黏附，使细胞得以附着以形成整体而得名。

随后证实它们还介导细胞间相互黏附，参与细胞活化、增殖、分化、迁移、吞噬、炎症等反应过程。

（一）整合素分子的基本结构见图
整合素家族成员均是由α、β两条肽链（或称亚单位）通过非共价键组成的异二聚体，α链的分子量约180kD,，β链约95kD，都是Ⅰ型膜糖蛋白。

有的α亚单位胞外含有一插入区（inserted domain，I区），是整合素分子结合配体的主要部位，β亚单位胞外均有一个I样区（I-like domain）与I区结构类似，在无I区的整合素成员中I样区是结合配体的部位。

（二）整合素家族的组成 见图
目前已知α亚单位至少有18种，β亚单位有8种，按β亚单位不同，可将整合素家族成员分成β1～β8共8个组，24个成员。

（三）整合素分子分布及其配体 见表
β1组亦称为VLA组，因为最早发现VLA-1和VLA-2在用同种异体抗原或外源凝集素活化淋巴细胞后数周才出现，故习惯称为迟现抗原（very late appearing antigen,VLA），主要参与细胞与细胞外基质的结合。

β2组亦称为白细胞黏附受体组，表达于白细胞表面，该组的α亚单位胞外区都含有I区，参与白细胞与内皮细胞、免疫细胞或与靶细胞间的黏附作用。

β3组或称血小板糖蛋白组，主要表达于血小板、巨核细胞、中性粒细胞和内皮细胞表面，在炎症或血管损伤部位与配体结合可介导血小板凝聚，也可参与白细胞与内皮细胞间的黏附作用。

β7组与效应和记忆淋巴细胞向肠道集合淋巴结、黏膜固有层、肠道上皮迁移有关。

二、选择素家族（selectin family）
（一）选择素家族成员及基本结构见图
1．成员：有3个成员，根据最初发现的表达细胞命名为血小板选择素（platelet-selectin, P选择素）、内皮细胞选择素（endothlium-selectin, E选择素）和白细胞选择素（leukocyte-selectin, L选择素）。

2．基本结构：①都是Ⅰ型膜分子；②N端约120个氨基酸残基为依赖Ca2+的C型凝集素样功能区，或称为糖识别区（carbohydrate recognition domain,CRD），是选择素分子结合配体的部位；③都有一个约35个氨基酸残基的EGF-R样功能区（epidermal growth factor receptor-like domain）和数个CCP(complement control protein)重复序列功能区，每个重复序列约由60个氨基酸残基组成。

（二）选择素分子的分布及其配体 见表
选择素的配体主要是细胞表面糖蛋白或糖脂上经过唾液酸化的路易斯（sialyl Lewis x,sLe x,即CD15s）四糖基（末端含唾液酸、半乳糖、N－乙酰葡糖胺和岩藻糖四个糖基的寡聚糖）结构成分。

三种选择素分子的分布、配体、黏附细胞及功能。

三、免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily, IgSF）见图表
免疫球蛋白超家族是指具有类似于免疫球蛋白V区或C区折叠结构、其氨基酸序列也与免疫球蛋白有一定同源性的一类分子。

IgSF功能区是以其独特、称之为免疫球蛋白折叠（Ig fold）形成的球形结构。

每个免疫球蛋白折叠形成的球形结构中有两个β片层（β-sheet），每个β片层有3~5个反平行的β股（β strand），每个β股有5～10个氨基酸残基。

根据免疫球蛋白β股折叠排列不同可将IgSF功能区分成V 组（或称V样功能区）、C1组和C2组。

例如BCR和TCR具有V样功能区（即V区）和C1功能区（即C 区），大多数IgSF分子含有C2组功能区。

属于IgSF成员的黏附分子，其识别的配体多为IgSF分子或整合素分子，主要介导T细胞与APC或靶细胞、T细胞与B细胞、白细胞与血管内皮细胞间的相互识别和黏附作用。

四、黏附分子的功能
（一）免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激分子见表
（二）炎症过程中白细胞与血管内皮细胞的粘附 见图表
（三）淋巴细胞归巢：见表
将淋巴细胞由血液、淋巴管向特定组织的定向迁移过程称为淋巴细胞归巢（lymphocyte homing）。

淋巴细胞归巢涉及到与毛细血管后小静脉（postcapillary
venule,PCV）内皮细胞即高内皮小静脉（high endothelial venule,HEV）的相互作用。

淋巴细胞表达的介导其归巢的粘附分子称为归巢受体（homing receptor），血管内皮细胞表达的相应配体称为地址素（addressin）。

另外也涉及到不同的趋化细胞因子及其受体。

初始淋巴细胞细胞向外周淋巴器官T细胞区或B细胞区归巢；效应和记忆性T、B细胞有向原活化部位归巢的特点。

淋巴细胞归巢的意义：有利于特异性淋巴细胞向特定部位聚集、补充，增强免疫应答和效应。

当抗原进入淋巴结或脾脏定位24小时后，抗原反应细胞迅速从再循环中消失，大量聚集到抗原处，而非抗原反应细胞仍参加再循环。

（四）组织细胞的发育和分化（可不讲）
钙黏蛋白等黏附分子参与细胞黏附和有序组合，对胚胎细胞发育成组织和器官至关重要。

β1整合素或VCAM-1缺陷，胚胎不能发育。

胸腺细胞表面MHC分子、CD4、CD8、CD2、LFA-1等参与诱导胸腺细胞分化、成熟。

§7-3 CD和粘附分子及其单克隆抗体的临床应用
一、阐明发病机制
（一）感染
CD4和CD209是HIV感染的受体；ICAM-1是普通感冒的鼻病毒感染的受体；CD81是丙型肝炎病毒的受体；
(二)免疫缺陷病
β2（CD18）亚单位基因突变引起白细胞黏附缺陷症（leukocyte adhesion deficiency,LAD）-1，致使β2组整合素的4个成员（表8-2）都表达缺陷，白细胞黏附、趋化作用和细胞毒功能（CTL、NK和ADCC）受损，反复发生难以治愈的感染，患者可在1岁内死亡。

LAD-2型患者由于α1-3岩藻糖转移酶缺陷使白细胞不表达
Sle x（CD15s），故不能与活化的血管内皮细胞表面E-选择素结合，使白细胞炎症渗出作用受损。

（三）肿瘤的浸润和转移
例如，钙黏蛋白表达降低，促进肿瘤转移；αVβ3有广泛的配体，
表达αVβ3的癌细胞可向任何部位迁移；具有迁移性的癌细胞CD44表达降低。

（四）其它疾病：与类风湿关节炎、移植排斥等疾病的致病机理也有关。

二、在疾病诊断中的应用
用单克隆抗体检测CD分子应用广泛：HIV感染患者免疫状态分析；肿瘤的诊断、分型。

三、在疾病防治中的应用
抗CD40L、CD3、CD4、CD25单抗，用于防治移植排斥反应；抗CD20单抗治疗非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin’s lymphoma）有较好疗效。

复习思考题
1．白细胞分化抗原、CD和黏附分子的基本概念及区别。

2．黏附分子的分类及主要功能。

3．CD和黏附分子及其单克隆抗体在临床上的应用。