细胞因子受体

细胞因子受体
细胞因子是由多种细胞产生的，具有广泛调节细胞功能作用的多肽分子，细胞因子不仅作用于免疫系统和造血系统，还广泛作用于神经、内分泌系统，对细胞间相互作用、细胞的增殖分化和效应功能有重要的调节作用。

细胞因子发挥广泛多样的生物学功能是通过与靶细胞膜表面的受体相结合并将信号传递到细胞内部。

因此，了解细胞因子受体的结构和功能对于深入研究细胞因子的生物学功能是必不可少的。

随着对细胞因子受体的深入研究，发现了细胞因子受体不同亚单位中有共用链现象，这对阐明众多细胞因子生物学活性的相似性和差异性从受体水平上提供了依据。

绝大多数细胞因子受体存在着可溶性形式，掌握可溶性细胞因子受体产生的规律及其生理和病理意义，必将扩展人们对细胞因子网络作用的认识。

检测细胞因子及其受体的水平已成为基础和临床免疫学研究中的一个重要的方面。

一、细胞因子受体的结构和分类
根据细胞因子受体cDNA序列以及受体胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构特征，可将细胞因子受体主要分为四种类型: 免疫球蛋白超家族(IGSF)、造血细胞因子受体超家族、神经生长因子受体超家族和趋化因子受体。

此外，还有些细胞因子受体的结构尚未完全搞清，如IL-10R、IL-12R等；有的细胞因子受体结构虽已搞清，但尚未归类，如IL-2Rα链(CD25)。

(一)免疫球蛋白超家族
该家族成员胞膜外部分均具有一个或数个免疫球蛋白(Ig)样结构域的，有关Ig超家族的结构特点参见第三章。

目前已知，属于IGSF成员的细胞因子受体有IL-1RtⅠ(CD121a)、IL-1RtⅡ(CD121b)、IL-6Rα链(CD126)、gp130(CDw130)、G-CSFR、M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)和PDGFR，并可分为几种不同的结构类型，不同IGSF结构类型的受体其信号转导途径也有差别。

(1)M-CSFR、SCFR和PDGFR:胞膜外区均含有5个Ig样结构域，其中靠近胞膜区为1个V样结构，其余4个为C2样结构。

受体通常以二聚体形式与相应的同源二聚体配体结合。

受体胞浆区本身含有蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase, PTK)结构。

图4-4 M-CSFR、SCFR和PDGFR结构模式图
(2)IL-1RtⅠ和IL-1RtⅡ:胞膜外区均含有3个C2样结构，受体胞浆区丝氨酸/苏氨酸磷酸化可能与受体介导的信号转导有关。

(3)IL-6Rα链、gp130以及G-CSFR:胞膜外区N端均含1个C2样区，在靠近胞膜侧各有1个红细胞生成素受体超家族结构域，此外在胞膜外区还含有2～
4个纤粘连素结构域。

gp130胞浆区酪氨酸磷酸化与信号转导有关。

这种结构类型的受体其相应配体IL-6、OSM、LIF和G-CSF在氨基酸序列和分子结构上也有很大的相似性。

(二)造血细胞因子受体超家族
造血细胞因子受体超家族(haemopoietic cytokine receptor superfamily)又称细胞因子受体家族(cytokine receptor family)，可分为红细胞生成素受体超家族(erythropoietin receptor superfamily, ERS)和干扰素受体家族(interferon receptor family)。

1. ERS ERS所有成员胞膜外区与红细胞生成素(erythropoietin, EPO) 受胞膜外区体在氨基酸序列上有较高的同源性，分子结构上也有较大的相似性，故得名。

(1)ERS的成员:属于ERS的成员有EPOR、血小板生成素R、IL-2Rβ链(CD122)、IL-2Rγ链、IL-3Rα链(CD123)、IL-3Rβ、IL-4R(CDw124)、IL-5Rα链、IL-5Rβ、IL-6α链(CD126)、gp130(CDw130)、IL-7R、IL-9R、IL-11R、IL-12 40kDa亚单位、G-CSFR、GM-CSFRα链、GM-CSFRβ链、LIFR、CNTFR等，此外，某些激素如生长激素受体(GRHR)和促乳素受体(PRLR)亦属于ERS。

(2)ERS的结构特征:红细胞生成素受体超家族成员在胞膜外与配体结合部
位有一个约含210氨基酸残基的特征性同源区域，主要特点有:① 同源区靠近N 端有4个高度保守的半胱氨酸残基Cys1、Cys2、Cys3、Cys4和1个保守的色氨酸，Cys1与Cys2之间、 Cys3与Cys4之间形成两个二硫键。

②同源区靠近细胞膜处，约在细胞膜外18～22氨基酸基处有一个色氨酸-丝氨酸-X-色氨酸-丝氨酸基序，所谓Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser即WSXWS基序，其生物学功能尚不明了。

IL-3Rα链、IL-3Rβ链、GM-CSFRβ链、LIFR具有两个ERS结构域,其中GM-CSFRβ链第一个ERS结构中有一个类似WSXWS基序，即为脯氨酸-丝氨酸-赖氨酸-色氨酸-丝氨酸(PSKWS)基序。

1994年Hilton等合成WSXWS基序相应的寡核苷酸为探针，从成鼠肝cDNA文库中克隆小鼠IL-11受体α链cDNA获得成功。

IL-6Rα链和gp130以及G-CSFR N端有一个IGSF结构。

IL-7R靠近N端侧的部位只有Cys1
和Cys3，与其它成员相比，缺乏Cys2和Cys4以及色氨酸残基。

IL-12 40kDa
亚单位有ERS的同源结构，但为非膜结合的，而且与IL-12另一35kDa亚单位通过二硫键形成异源双体。

GM-CSFR N端在ERS结构域外侧还有一段含96氨基酸残基的多肽。

生长激素受体缺乏WSXWS基序。

一个典型的ERS中可以看作由2
个Ⅲ型纤维粘连素组成，每个Ⅲ型纤维粘连素结构域由7股反平行β折叠股形成一个桶状结构，两个桶状结构之间的槽是配体结合的部位。

除了小鼠IL-4R
与GHR间无明显的进化同源关系外，该家族中大多数受体胞膜外保守区域有明显的进化同源性，这种同源性的程度与IGSF成员间相似。

EPO R似乎与其它家族成员有较高的同源性，在进化上可能处于主导的地位。

ERS的胞浆区长度不一，从54个氨基酸残基到568个氨基酸残基，除IL-2Rβ链与EPOR之间胞浆区有一定同源性外，其它成员在胞浆区未见明显的同源性。

ERS成员胞浆区本身均不具备PTK结构，其信号传递的途径和机理也有所不同。

IL-2Rβ链胞浆区的酸性区与胞浆中酪氨酸激酶相关联，富含丝氨酸区与非激酶依赖途径有关。

IL-2Rγ
链胞浆区具有SH2结构，参与信号传递。

细胞浆中的PTK和PKC可能参与IL-4R 介导的信号传递。

gp130胞浆区丝氨酸富含区以及酪氨酸磷酸化与gp130介导的信号转导有关。

此外，酪氨酸磷酸化与IL-7R、GM-CSFRβ链、IL-3Rβ链、IL-5Rβ链介导的信号转导有关。

图4-5 ERS结构特点
注:根据ERS胞膜外结构特点，可分为以下四种类型:
(a) 1个ERS结构域的穿膜受体，包括IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、GM-CSFR、EPOR；
(b) 2个ERS结构域的穿膜受体，包括LIFR、KH97、AIC2A、AIC2B；
(c) N端有1个IGSF结构域和1个ERS结构域的穿膜受体，包括IL-6R、IL-11R(?)、G-CSFR和gp130;
(d)N端1个IGSF结构域和1个ERS结构域GPI连接的受体，如CNTFR。

2. 干扰素受体家族属于这一家族的成员有IFN-α/βR、IFN-γR和组织因子(TF)(为凝固蛋白酶因子Ⅶ的细胞膜受体)，其结构与红细胞生成素受体家族相似，但N端只含有两个保守性的Cys，两个Cys之间有7个氨基酸。

近膜处也有两个保守的Cys, 两个Cys之间间隔有20～22个氨基酸。

IFN-α/βR由两个上述的结构域所组成。

(三)神经生长因子受体超家族
1. NGFR超家族的成员属于该家族成员除神经生长因子受体 (nerve growth factor receptor,NGFR)外，还有TNF-RⅠ(CD120a)、TNF-RⅡ(CD120b)、CD40、CD27、T细胞cDNA4-1BB编码产物、大鼠T细胞抗原OX40和人髓样细胞表面活化抗原Fas(CD95)。

各成员的主要功能参见表4-16。

图4-6 NGFR超家族结构特点 (以TNFR为例)注： TNF-RⅠ和TNF-RⅡ胞膜外均有4个结构域，N端第一个区域均有6个Cys，TNF-RⅠ其它3个区域均含6个Cys，TNF-RⅡ第二个区域含6个Cys，第3、4区域各含4个Cys。

表4-16 NGFR超家族成员的功能
2. NGFR超家族的结构特点 NGFR超家族成员其胞膜外由3～6个约40个氨基酸组成的富含Cys区域，如NGFR、TNF-RⅠ、TNF-RⅡ有4个结构域，CD95有3个结构域，CD30有6个结构域。

所有成员N端第一个区域中均含6个保守的Cys 以及Tyr、Gly、Thr残基各一个，其它区域亦含4～6个Cys。

TNF-RⅠ、CD95、CD40分子之间胞浆区约有40～50％同源性。

(四)趋化因子受体
1988年IL-8基因克隆成功以来，已形成了称之为趋化因子(chemokine)的一个家族。

到目前为止，趋化因子家族的成员至少有19个。

部分趋化因子的受体已基本搞清，它们都属于G蛋白偶联受体(GTP-binding protein coupled receptor)，由于此类受体有7个穿膜区，又称7个穿膜区受体超家族(seven predicated transmembrane domain receptor superfamily, STR superfamily)。

G蛋白偶联受体(或STR)包括的范围很广，除了趋化因子受体外，如某些氨基酸、乙酰胆硷、单胺受体，经典的趋化剂(C5a、fMLP、PAF) 受体等都属于G蛋白偶联受体/STR。

1. 趋化因子受体的种类和结构
(1)趋化因子受体的种类: 已发现的趋化因子受体种类有IL-8RA、IL-8RB、
MIP-1α/RANTES R、MCP-1R和红细胞趋化因子受体(red blood cell chemokine receptor, RBCCKR)。

有人将能与IL-8结合的IL-8RA、IL-8RB和RBCCKR(Duffy 抗原)归为IL-8受体家族。

趋化因子受体的种类和分布见表4-17。

表4-17 趋化因子受体的种类和分布
注： (a)趋化因子受体有功能基因目前已克隆成功4种。

MCP-1R cDNA最近已分离成功，但尚未见有基因染色体定位的报道。

(b)受体分布主要根据功能试验和/或配体结合试验。

(c)α亚族中γIP-10、NAP-4、PF-4和ENA-78以及β亚族中MCP-2、MCP-3、MIP-1β和I-309相应受体尚未鉴定出。

(2) 趋化因子受体的结构：所有趋化因子受体都属于G蛋白偶联受体/STR，N 端在胞膜外， C端位于胞浆内。

7个穿膜区(transmembrane domain, TMD)为α螺旋，在TMDⅡ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ由α螺旋内保守的脯氨酸所扭结(kinked)，
胞膜外和胞浆内各有由亲水氨基酸所组成的三个环，分别简称为e1～
e3(e:extracellular connecting loops)和i1～i3(i:intracellular connecting loops)。

e1和e2之间由两个保守的Cys形成一个二硫键，有些受体在胞外N端和e3之间也形成二硫键，如IL-8RA 30Cys与277 Cys形成二硫键。

在STR超家族中趋化因子受体以及经典的趋化剂受体具有某些特点:(1)其长度在STR超家族中最短，约为350氨基酸，其主要原因是N端、C端较短，i3环只含16～22个氨基酸；(2)在氨基酸水平上同源性大于20％； (3)i3富含碱性氨基酸，带正电；(4)N端偏酸，带负电；(5)胞浆区含有多个丝氨酸和苏氨酸，可能是磷酸化位点；(6)mRNAs表达于白细胞。

图4-7 趋化因子受体结构模式图
注： I～Ⅶ:穿膜区(TMD) P:脯氨酸 e1～e3:胞膜外环1～3
-SS-:二硫键i1～i3:胞膜内环1～3 -潜在的糖基化位点
2. IL-8受体家族 IL-8R家族是趋化因子受体中能与IL-8结合的不同受体的总称，包括IL-8RA、IL-8RB和RBCCKR。

(1)IL-8RA: IL-8RA cDNA1991年基因克隆成功，是Holmes等从中性粒细胞cDNA 表达文库中分离得到，人IL-8RA基因定位于染色体2q３５，与IL-8RB基因密切连锁和高度同源，可能是从同一祖先基因经复制而来。

从cDNA推算出IL-8RA 由350氨基酸组成，有5个N连接的糖基化位点。

裸肽分子量为40kDa，糖基化后55～69kDa，在氨基酸水平上与IL-8RB的同源性为77％。

IL-8RA只与配体
IL-8(碱性，PI8.0～8.5)结合，这与IL-8RA的结构有关，IL-8RA N端酸性氨基酸是与IL-8结合的位置， N端Asp11和e3中Gly275和Arg280对于与配体结合至关重要,由于Cys30与Cys277之间形成二硫键,Asp11、Glu275和Arg280在空间位置上十分接近，共同参与同配体的结合。

IL-8RA基因表达的细胞种类较为广泛，如中性粒细胞、单核细胞、PHA活化的T细胞、单核细胞样细胞系、黑素瘤细胞、滑液成纤维细胞、HL60细胞和前髓样细胞系THP-1等。

(2)IL-8RB: IL-8RB cDNA是首先从HL60细胞中克隆成功，推断的氨基酸残基数为335，有一个潜在的N连接糖基化位点。

IL-8RB可与CXC亚族中IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2结合。

人IL-8RB主要表达于髓样细胞，如中性粒细胞、HL60、THP-1和AML193细胞。

(3)RBCCKR:这种受体结合配体的特异性较宽，又称multi-specific receptor, 可结合CXC亚族中的IL-8、NAP-2、GROα和CC亚族中的MCP-1和RANTES。

人RBCCKR cDNA1993年克隆成功，基因定位于1q２１-q２５，成熟受体分子由338个氨基酸组成，分子量为39kDa，与IL-8RB和MIP-1α/RANTESR分别有27％和23％同源性。

胞膜外区为66个氨基酸，含有2个潜在的N连接糖基化点，酸性。

C端胞浆区长24个氨基酸残基，RBCCKR似乎不受G蛋白调节，可能是一种G蛋白的非偶联受体。

最近研究表明，RBCCKR是人红细胞Duffy抗原(gpD)，也是微小间日疟原虫(Plasmodium vivax)受体。

Duffy血型阴性个体尽管存在着该血型的基因，但不表达Duffy抗原/RBCCKR。

RBCCKR作为一种清除受体(clearance
receptor)清除血液中趋化因子。

这种受体与配体结合的亲和力Kd为 5nM，正常血清中IL-8水平在pM水平。

在成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症时，血清
IL-8水平可升高至8nM，过高水平的IL-8结合到RBCCKR而得以清除。

IL-8等趋化因子结合到红细胞上后即失去了对靶细胞作用。

红细胞的这种清除作用的意义还在于维持一个合适的趋化因子浓度，保证中性粒细胞等敏感地从血液中向趋化因子浓度较高的炎症部位游动。

RBCCKR除表达在红细胞上外，还表达在肾脏、大脑，基因表达还见于脾、肺和胸腺等。

表4-18 IL-8R家族三个成员的特性比较
信号转导中Ca2+
3. 受体的信号转导 IL-8RA和IL-8RB中紧接第三个穿膜区(TMDⅢ)的第二个胞内环(i2)有一段高度保守的DRYLAIVHA序列，与受体信号的转导密切相关，其中DRY对于受体有效地偶联G蛋白是必要的，如用突变方法改变此序列，虽然不影响受体与配体的结合，但几乎完全丧失了配体刺激的生物学活性。

IL-8R与配体结合后使与受体结合的异源三体G蛋白分解为α亚单位和βγ亚单位，α亚单位活化磷脂酶C(phospholipase C, PLC)，导致胞浆内三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)增加，分别诱导胞浆内Ca库释放Ca2+和PKC的活化。

此外，IL-8RA和IL-8RB C端丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化可能与信号的转导有关。

4. 趋化因子受体与病毒最近发现某些感染人或灵长类病毒的开放读框产物与某些趋化因子受体有较高的同源性，这可能与病毒的致病以及病毒所具有的某些生物学特性有关。

(1)人巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV): 是一种可感染人上皮细胞、髓样和淋巴样细胞的β疱疹病毒(β Herpesvirus)。

HCMV 3个开放读框US27、US28和UL33所推断的氨基酸序列在分子结构上均可模拟STR，其中US28产物与人MIP-1α/RANTES R约有30％同源性，与该受体N端的同源性高达56％。

US28产物可与趋化因子β亚族中MIP-1α、MIP-1β、MCP-1和RANTES相结合，但不能结合α亚族中的趋化因子。

(2) Saimiri疱疹病毒(Herpesvirus saimiri, HVS):是一种感染灵长类动物嗜T 细胞的γ疱疹病毒(γ Herpesvirus)。

HVS开放读框ECRF3产物与IL-8R有近30％的同源性，与IL-8RB N端的同源性为44％。

ECRF3产物与IL-8、GROα和NAP-2均可发生一定程度的结合。

HCMV-US28和HVS-ECRF3探针不能与人基因组DNA杂交，提示疱疹病毒不仅从宿主体内获得了趋化因子受体基因拷贝，而且进行了修饰。

类似的现象见于嗜人B淋巴细胞的γ疱疹病毒-EB病毒(EBV)，EBV开放读框BCRF1是从宿主体内获得的IL-10基因， BCRF1产物又称为病毒IL-10(vIL-10)，可模拟哺乳动物
IL-10的抗炎症和抗增殖效应。

二、细胞因子受体中的共用链
大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚单位组成的异源二聚体或多聚体，通常包括一个特异性配体结合α链和一个参与信号转导的β链。

α链构成低亲和力受体，β链一般单独不能与细胞因子结合，但参与高亲和力受体的形成和信号转导。

应用配体竞争结合试验、功能相似性分析以及分子克隆技术发现在细胞因子受体中存在着不同细胞因子受体共用同一种链的现象。

(一)细胞因子受体共用链的种类
在众多的细胞因子中，某些细胞因子的作用十分相似，如IL-3、IL-5、GM-CSF 都作用于造血系统，促进造血干细胞或定向干细胞的增殖。

IL-6、IL-11、LIF、OSM都能作用于肝细胞、巨核细胞、浆细胞瘤，发挥相似的生物学作用。

IL-2、IL-4、IL-7、 IL-9和IL-13均具有刺激T细胞或/和B细胞增殖的作用。

上述细胞因子功能的相似性已部分在受体水平得到解释，在很大程度上是由细胞因子受体共用链所决定的。

目前已知，细胞因子共用链主要有gp130、GM-CSFRβ链和IL-2Rγ链。

1. gp130/LIFR 为IL-6R、IL-11R、OSMR、LIFR、CNTF(睫状神经营养因子)R所共用。

1989年Taga用抗人IL-6R单抗MT18在骨髓瘤细胞系U266共沉淀中得到一种130kDa的糖蛋白,命名为gp130。

1990年Hibi克隆成功gp130,属于造血因子受体家族。

IL-6、IL-11均能刺激IL-6依赖的小鼠浆细胞瘤系T1165的增殖，能在IL-3、GM-CSF的作用下缩短骨髓多能干细胞的Go期，增强IL-3依赖的人和小鼠的巨核细胞集落的形成，促进体内、体外的特异性抗体反应，诱导肝细胞急性期蛋白的产生。

抗gp130能阻断IL-6、 IL-11两种细胞因子分别诱导的TF1细胞的增殖，而抗IL-6R只能阻断IL-6诱导的TF1的增殖，表明IL-6、 IL-11受体共用一个信号转导链。

OSM受体存在着低亲和力及高亲和力两种受体，低亲
和力受体即gp130，gp130与LIFR构成高亲和力受体。

与在IL-6R、IL-11R中不同， gp130在OSMR中只形成低亲和力受体且不能单独转导细胞因子信号。

高亲和力的LIF受体由LIFR和gp130组成， OSM与LIF能竞争结合高亲和力LIF受体，但不竞争结合低亲和力的LIF受体。

表4-19 gp130/LIFR共用链与高亲和力受体组成的关系
注： (1) LIF:leukaemia inhibitory factor;OSM:oncostatin M;CNTF:ciliary neuｒotrophic factor.
(2) IGSF:immunoｇlobulin superfamily;HCRF:hematopoietic cytokine receptor family.
(3) gp130转导IL-6、IL-11刺激信号，gp130与LIFR两种链转导LIF、OSM和CNTF刺激信号。

(4)IL-11Rα链(小鼠)与IL-6Rα链和CNTFRα链氨基酸同源性分别为24％和22％。

2. KH97/AIC2B 为IL-3R、IL-5R、GM-CSFR所共用。

在造血方面， IL-3与GM-CSF 均能促进未成熟细胞、混合细胞及粒细胞-巨噬细胞集落的形成，激活单核细胞，促进嗜酸性粒细胞集落形成。

IL-5除了促进B细胞分化和分泌抗体外，也具有刺激嗜酸性粒细胞分化的作用。

用GM-CSFRβ链分别与IL-3、IL-5、GM-CSFRα链共转染的试验证明，这三种细胞因子高亲和力受体中的β链在小鼠和人分别为AIC2B和KH97，它们有56％的同源性。

3. IL-2受体γ链除IL-2R含有γ链外，IL-4R、IL-7R、IL-9R和IL-13R复合物中也共用IL-2Rγ链(γc)。

这些受体的相应配体是一组主要作用于T细胞的生长因子。

以IL-2Rγ链异常为主要特征的X联锁严重免疫缺陷综合症患者显示出T细胞发育异常， T细胞的缺乏或数量明显减少，提示IL-2Rγ链在T细胞的发育中起至关重要的作用。

IL-4、 IL-7均在T细胞的发育中起作用，它们共用一条信号转导链IL-2Rγ链来传递T细胞增殖的信号。

在IL-2受体系统中，α链构成低亲和力受体，中亲和力受体由β、γ链组成，高亲和力受体由α、β、γ三条链组成，其中，γ链相当于其它细胞因子受体的β链，参与信号传递，而αβ链则相当于α链，主要发挥识别和结合配体的作用。

(二)共用链与细胞因子受体信号转导
细胞因子信号转导首先需要配体与受体结合并诱导受体二聚体(或三聚体)的形成，使二聚体(或三聚体)胞浆部分的相互作用，由此引起不同途径的信号转导。

在IL-2R系统中，受体β、γ链的二聚作用对于信号的转导是必须的，缺乏β链胞浆区的IL-2R不能转导IL-2刺激所发生的信号。

大多数的细胞因子对细胞的刺激及信号转导与酪氨酸激酶的活化及细胞内蛋白的酪氨酸磷酸化有关，细
胞因子与受体结合可以引起受体成分的酪氨酸磷酸化。

ERS胞浆区近膜端的60个氨基酸残基是高度保守的，这段同源序列对IL-6、G-CSF、EPO、IL-7的信号转导起着关键作用，提示这些受体可能利用相似的胞膜内信号转导机制。

1. gp130介导信号转导在IL-6R、IL-11R、OSMR、LIFR、CNTFR的信号转导共用链gp130中，其胞浆区约277个氨基酸残基中包含丝氨酸富含区、核苷酸结合区及4个GTP结合模式区。

其中的丝氨酸富含区也存在于G-CSFR、IL-2Rβ、IL-4R 和EPOR，其胞浆区近膜端的61个氨基酸区域对于gp130的信号转导是必需的，并且有两个短的片段同其它的ERS成员有着明显的同源性。

其中一个片段在所有ERS成员中都是保守的，另一个片段存在于G-CSFR、EPOR、KH97中。

这两个短的片段中，无论哪个发生突变都将使gp130不能发生酪氨酸磷酸化，丧失信号转导的功能。

LIFR/gp130异源双体也与酪氨酸磷酸化有关。

虽然大多数造血因子受体家族成员均不具有酪氨酸激酶结构域，但它们与酪氨酸激酶型生长因子受体相似，生长因子引起与之相关的受体酪氨酸激酶二聚体的形成和激活，而造血因子可能是诱导其受体的二聚体形成并导致相关酪氨酸激酶的活化。

已发现在
IL-6、IL-11刺激的TF1细胞中检测出分子量97/95kDa的蛋白发生了酪氨酸磷酸化，抗gp130可以阻断这种97/95kDa蛋白的酪氨酸磷酸化，说明97/95kDa
蛋白的酪氨酸磷酸化在gp130的信号转导中很重要。

在不同的细胞系3T3-L1、B 细胞杂交瘤、髓样白血病系中发现有不同分子量蛋白的酪氨酸磷酸化，提示在不同的细胞系中存在细胞特异的酪氨酸激酶及各自特异的底物，这可能是共用
gp130的IL-6、IL-11、LIF、CNTF、OSM在不同细胞中生物学作用差异的原因之一。

JAK2是一种非受体型的酪氨酸激酶，可以被EPO、IL-3、G-CSF、IL-6等多种细胞因子刺激所激活,JAK2可能是这些不同的细胞因子受体信号转导途径中
的一个共同因素，这种与受体相联的JAK2激酶可能因受体结构的不同而催化不同的底物,从而导致了JAK2介导了许多不同的生物学功能。

此外,gp130在IL-6、IL-11、CNTF、LIF的刺激后也发生了自身的酪氨酸磷酸化。

2. KH97/AIC2B介导信号传导在IL-3、IL-5、GM-CSF的信号转导链KH97/AIC2B 的胞浆区内也存在着两个产生不同信号所必需的区域:一个是Glu517上游近膜端的约60个氨基酸的区域，它是诱导c-myc和pim-1所必需的；另一个区域是Leu623至Ser763约140个氨基酸的胞浆区域，是Ras、Raf、MAP(丝裂原激活的蛋白激酶) 的激活以及c-fos、c-jun的诱导所必需的。

hGM-CSFRα、β链无任何已知酶的催化区，共转染hGM-CSFα、β链的Ba/F3细胞的增殖是同C-myc、pim-1水平的延长增加相关联的。

在小鼠淋巴细胞系转染GM-CSFRα、β链后可以引起胞内数种蛋白的酪氨酸磷酸化并引起增殖反应，α、β链共转染小鼠NIH3T3细胞表达GM-CSFR高亲和力受体,可引起表达的β链胞浆区和另外一个胞浆内40～45kDa蛋白的酪氨酸快速磷酸化。

三、可溶性细胞因子受体
在自然状态下，细胞因子受体 (cytokine receptor, CK-R)主要以膜结合细胞因子受体 (membrane-bound cytokine receptor, mCK-R) 和存在于血清等体液中可溶性细胞因子受体 (soluble cytokine receptor, sCK-R)两种形式存在。

细胞因子复杂的生物学活性主要是通过其与相应的mCK-R结合后所介导的，而sCK-R却具有独特的生物学意义。

近年来， sCK-R水平变化与某些疾病的关系日
益受到学者们的重视。

部分重组sCK-R(rsCK-R) 基因工程产品已进入临床验证，关于sCK-R的产生机理，结构特点及其免疫学功能等方面的基础研究也取得了长足的进展。

(一)sCK-R的产生机理及作用特点
人T细胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)感染的HUT102B2、MT-2等细胞，髓样白血病细胞(HL-60, KG1) 及某些人B细胞系(Raji)除了表达多种mCK-R外还可以通过不同方式产生sCK-R, 如HUT102B2细胞培养上清中也可检出高水平sIL-2R和sIL-6R。

人PBMC体外经PHA刺激培养后也产生大量sIL-2R和sIL-6R。

1. sCK-R的产生大多sCK-R主要来自膜受体的脱落，因此将膜受体阳性细胞溶解是获得大量sCK-R的一种方法。

大多数sCK-R氨基酸序列与mCK-R胞膜外区同源,只缺少跨膜区及胞浆区,但仍可与相应配体发生特异性结合反应。

除了膜受体的裂解、脱落产生sCK-R形式外,另一种产生 sCK-R的机理是通过受体mRNA 不同剪接，产生分泌型mRNA，通过翻译后直接分泌到细胞外,已经证实,细胞内可含有同一种CK-R不同形式的cDNA。

sIL-4R、sIL-5Rα链、sIL-6Rα链、sIL-7R 以及sG-CSFR等可以这种形式产生(表4-20)。

表4-20 sCK-R的产生机理 (举例)
33/55或75 NGFR 膜受体脱落
注：IGSF: 免疫球蛋白超家族
ERS: 红细胞生成素受体超家族
NGFR: 神经生长因子受体家族
2. sCK-R的生物学作用多数sCK-R与相应细胞因子结合的亲和力较与mCK-R为低，可能与sCK-R为单链结构或缺少某些结构区域有关。

也有的sCK-R如sIL-4R 同天然mIL-4R与相应配体结合的亲和力是相同的，即使低剂量sIL-4R也可特异地抑制IL-4诱导的细胞增殖反应。

sCK-R以其多种方式发挥其独特的免疫学功能。

(1)做为细胞因子转运蛋白，将细胞因子运至机体有关部位，造成局部细胞因子高浓度区以充分发挥细胞因子的生物学效应。

(2) 是膜受体正常代谢途径，有利于处于活化状态细胞恢复至正常水平。

(3) 竞争性地结合mCK-R相应配体，抑制mCK-R所介导的生物学作用。

(二)sCK-R与临床
1. 检测sCK-R水平在临床中的应用检测某些sCK-R水平可辅助临床对某些疾病的早期诊断，了解病程的发展与转归，并可对患者免疫功能状态及预后进行评估，对临床治疗也有一定指导意义。

(1)sIL-2R的检测: 近年来国内外学者对sIL-2R进行了大量研究，发现其在血清及其他体液中水平的变化与临床多种疾病如器官移植排异反应、病毒性感染、恶性肿瘤、创伤及自身免疫性疾病等的病情、病程密切相关(表4-21)。

(2) 其他sCK-R的检测: 最近在尿中发现一种50kDa sIL-6R分子称为
IL-6-R-SUP，可以促进小剂量IL-6诱导的小鼠浆细胞瘤T1165的生长。

多发性骨髓瘤病人血浆中sIL-6R水平明显升高。

风湿性疾病患者血清sTNFR水平异常增高，关节腔滑液中亦可检出高水平sTNF-R，且活动期水平明显高于非活动期。

正常妇女尿中仅可检测到TNF-RⅡ类型的sTNFR, 而妊娠妇女尿中TNF-RⅠ和TNF-RⅡ两种类型sTNFR均可被检出，随胎龄增加sTNFR水平逐渐升高，分娩后随之降低，这可能是使胎儿免受TNF作用的一种防护机制。

肝脏感染性腹水及癌性腹水中亦可检出高水平sTNFR。

此外还发现，sTNFR水平的增高与患者肾功能的减退呈线性关系。

2. sCK-R在临床应用前景大多数sCK-R与细胞因子结合后阻断细胞因子与膜受体结合，从而抑制细胞因子的生物学活性，应用sCK-R减轻或防止炎症性细胞因子造成的病理损害提供了新的治疗途径。

动物实验结果表明，局部注射sIL-1R。