丙泊酚脑保护作用研究进展

丙泊酚 (p ropofol)又名异丙酚 ,化学名为 2, 62异 丙基苯酚 。
图 1 丙泊酚的化学结构式
丙泊酚作为一种新型的静脉麻醉药 ,因其起效 快 、苏醒迅速而完全 、副作用少 、持续输注后无蓄积 作用等特点 ,己广泛应用于临床各科的手术麻醉 。 近年来也用于门诊短小手术 、胃肠镜检查 、人工流产 等诊疗手段中 。丙泊酚的脑保护作用已得到越来越 多的研究证实 ,但其脑保护作用的机制尚未完全阐 明 。本文就丙泊酚的脑保护作用及其作用机制作一 综述 。
γ2氨基丁酸 ( GABA )是哺乳动物中枢神经系统 主要的抑制性神经递质 ,通过作用于 GABA 受体完 成对神经元的保护 。 GABAA受体由 5个亚单位围绕 C l- 通道构成复合体 。早期研究显示 ,丙泊酚与苯 二氮艹 卓类相似 ,能与 GABAA受体特定位点结合 ,不 仅增加 GABA 开放 C l- 通道的频率 ,而且通过正性 变构调 节 作 用 增 强 低 亲 和 力 GABA 结 合 位 点 与 GABA的结合 。低浓度的丙泊酚还能通过变构效应 抑制受体脱敏 ,最终均可增强 GABA 的抑制作用 。 除 GABAA受体外 ,丙泊酚还可影响其他多种配体门 控式通道 ,其中以 GABAA受体对丙泊酚的作用似乎 最为敏感 [ 16 ] 。 Ito等发现丙泊酚和 GABAA受体激动 剂蝇蕈醇都能减轻缺血造成的脑损伤 ,两者存在协 同效应 。Ho llrigel等 [ 17 ]研究表明 ,丙泊酚可通过增 强 GABAA受体功能减轻急性机械性损伤所致神经 元损伤 。Jean等 [ 18 ]对离体大鼠纹状体突触研究显 示 ,临床相关浓度的丙泊酚能够抑制 3 H 2GABA 的摄 取 ,提示丙泊酚也有可能通过抑制 GABA 再摄取使 突触部位的 GABA 堆积 ,从而发挥脑保护作用 。
丙泊酚发挥脑保护作用的另一机制可能是抑制 细胞内的钙超载 。目前认为钙介导的毒性作用是脑 细胞死亡的重要因素 。各种原因引起的细胞内钙超 载是启动一系列病理生理机制导致神经细胞死亡和 凋亡的最后共同通路 。细胞内钙浓度往往和脑损伤 时细胞受损程度呈正相关 。
Chang等 [ 14 ]研究丙泊酚降血压机制时发现丙 泊酚可抑制细胞外经电压依赖性钙通道流入的钙 , 该反应类似已知的钙通道阻滞剂维拉帕米 ,并表明 丙泊酚可在一定程度上增加 L 2型电压依赖性钙通
陈煜等 [ 9 ]在婴幼儿先天性心脏病心内直视手 术中 ,当体外循环转流降温至 30℃时 ,在人工心肺 机内加入丙泊酚 2 m g·kg- 1 ,结果发现丙泊酚组患 儿在停循环期脑氧代谢率降低 ,复灌期静脉血乳酸 水平低于对照组 ,脑损伤指标如肌酸激酶和神经元 特异性烯醇化酶也明显低于对照组 。研究表明 ,深 低温停循环期间给予丙泊酚可减轻脑缺血再灌注损 伤。
收稿日期 : 2007210230 作者简介 :马 婕 ,女 ,在读硕士研究生 ,研究方向 :神经药理学 , E2mail: jiema210@ yahoo. com. cn
3 通讯作者 :董 志 , 男 , 教授 , 博士生导师 , 研究方向 : 神经药理 学 , Tel: 023268486678, E2mail: zhidong073@ hotmail. com
目前 ,丙泊酚脑保护作用的离体实验研究尚存
国际药Βιβλιοθήκη Baidu研究杂志 2008年 4月 第 35卷 第 2期
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在争议 。Adembri等通过大鼠海马脑片氧 糖剥 夺 ( oxygen and glucose dep rivation, OGD ) 30 m in后复氧 复糖 24 h 模 型 , 研 究 发 现 30 μmol ·L - 1 和 100 μmol·L - 1丙泊酚均可减少钙所致线粒体损伤以及 OGD 所 致 海 马 CA1 区 锥 体 细 胞 超 微 结 构 损 伤 。 Velly等 [ 5 ]运用原代皮质胶质细胞 OGD 模型 ,研究 发现临床相关浓度的丙泊酚 10 μmol·L - 1可显著 降低乳酸脱氢酶漏出率 ,提高神经元的存活率 。在 缺血损伤的后期 , 015～10μmol·L - 1丙泊酚还可以 逆转 OGD 所致细胞外兴奋性氨基酸 ( EAA ) 2谷氨酸 浓度增高和谷氨酸摄取减少 。但是 ,薛庆生等 [ 6 ]利 用大鼠皮质脑片 OGD 模型 ,发现 1 μmol·L - 1丙泊 酚对脑片 2, 3, 52三苯基氯化四氮唑 (2, 3, 52tripheny2 ltetrazolium chloride, TTC ) 染 色 降 低 无 作 用 , 100 μmol·L - 1丙泊酚加重 TTC 染色降低 ,该研究认为 丙泊酚对脑缺血损伤没有保护作用 ,大剂量反而加 重损伤 。 Feiner等 [ 7 ]利用海马脑片 OGD 模型研究 比较丙泊酚与亚低温的脑保护作用 ,结果显示 10和 100μmol·L - 1的 丙泊 酚对 缺血 极易 受损 的 海 马 CA1和 CA3区神经元均无保护作用 。 113 临床研究
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In terna tiona l J ou rna l of Pha rm aceu tica l R esea rch 2008 Ap r; 35 ( 2)
丙泊酚脑保护作用研究进展
马 婕 , 董 志 3
(重庆医科大学药学院药理学教研室 , 重庆 400016)
摘要 : 研究显示 ,丙泊酚具有一定的脑保护作用 。丙泊酚的脑保护作用可能与其抗氧化特性 、抑制 细胞内钙超载 、调节 γ2氨基丁酸受体 、抑制细胞凋亡等机制有关 。本文就近年丙泊酚脑保护作用 及其机制的研究进展作一综述 。 关键词 : 丙泊酚 ; 脑损伤 ; 神经保护药 ; 抗氧化剂 中图分类号 : R971 文献标识码 : A 文章编号 : 167420440 (2008) 0220092205
N aohiro等 [ 10 ]研究发现 ,血浆中微量的丙泊酚 即能发挥抗氧化作用而保护细胞膜 ,即使在与血浆 蛋白结合状态下 ,仍能发挥其抗氧化作用 。丙泊酚 的脂溶性强 ,更容易积聚在细胞脂质双分子层上 ,从 而提高细胞抗氧化损伤的能力 。此外 ,有研究者认 为丙泊酚还可通过激活内源性的抗氧化酶发挥抗氧 化作用 。陈冀衡等 [ 11 ]研究发现丙泊酚可明显增强 超氧化物歧化酶和内源性谷胱甘肽过氧化物酶的活 性 ,有效阻断 LP 终末产物丙二醛 (MDA ) 的聚集 。 体外实验中 ,贾东林等 [ 12 ]在大鼠脑皮质线粒体自由 基损伤模型中 ,发现 LP可降低线粒体膜流动性 、增 加线粒体肿胀和 MDA 含量 ,而预先给予丙泊酚 30 μmol·L - 1体外温育则可减轻上述损伤 。W u等 [ 13 ] 运用过氧化氢 (H2 O2 )致损伤的大鼠嗜铬细胞瘤细 胞 PC12 为氧化应激的体外模型研究发现 ,预先分 别给予 1, 3和 10μmol·L - 1的丙泊酚均可明显减轻 因 H2 O2所致的细胞死亡 ,且该作用具浓度依赖性 。 212 丙泊酚与细胞内钙超载
1 丙泊酚脑保护作用研究 111 在体实验研究
Engelhard等 [ 1 ]通过颈动脉合并出血性低血压 制作了大鼠脑缺血 45 m in 模型 ,于缺血后 1, 3, 7, 28 d观察 。芬太尼复合一氧化二氮对照组凋亡相关 蛋白远高于丙泊酚组 ,而细胞凋亡抑制基因低于丙 泊酚组 ,显示丙泊酚具有持久的神经保护作用。 Kodaka等 [ 2 ]将颈总动脉结扎约 10 m in的大鼠分为 两组 ,分别接受一氧化二氮合并异氟烷 (异氟醚 )麻 醉以及丙泊酚麻醉 ,缺血后 2, 4, 7 d取海马神经元 标本 ,发现丙泊酚组缺血后 2 d可见神经元凋亡减 轻 , 7 d时延迟性神经元死亡减少 。
2 丙泊酚脑保护作用的可能机制 211 丙泊酚与自由基作用
自由基是具有不配对电子的原子或原子团的总 称 。自由基一旦产生过量就可引起脂质 、蛋白质和 核酸的过氧化反应 ,使膜结构遭到破坏 、蛋白质降
解 、核酸链断裂 、细胞崩解 、线粒体变性 ,从而导致细 胞的不可逆性改变 ,最终死亡 。
目前丙泊酚对自由基作用的研究结果较为一 致 ,普遍认为丙泊酚具有抗自由基 、抑制脂质过氧化 反应 (LP)的作用 。丙泊酚的化学结构为 2, 62二异 丙基苯酚 ,是一种含有酚环结构的脂溶性化合物 ,与 已知的抗氧化剂 2, 62二叔丁基对甲酚和内源性抗 氧化剂维生素 E 在化学结构上有类似之处 。在自 由基反应体系中 ,酚结构可以提供一个氢原子 ,自身 转变成为苯氧基团 ,其中芳香环的共轭效应使得苯 氧基团活性降低 ,不能激发 LP发生 ,而过多的自由 基对机体的损伤主要是由 LP造成的 。丙泊酚可以 直接与氧自由基反应 ,生成稳定的 2, 62二异丙基苯 氧基团 ,即以低活性的自由基取代了高活性的自由 基 ,减轻了后者引发的 LP级联反应 。
Neuroprotective effect of propofol : a study progress
MA J ie, DONG Zhi
(D epa rtm en t of Pha rm acology, Chongqing M ed ica l U n iversity, Chongqing 400016, Ch ina)
Abstract:M any researches show that p ropofol has neurop rotective effect. The mechanism s m ight be at2 tributed to its antioxidant p roperties, inhibition of the intracellular calcium overload, regulation of the function of GABA recep to rs and inhibition of the apop tosis, etc. This article focuses on the research p ro2 gress of the neurop rotective effect of p ropofol and its mechanism s. Key words: p ropofol; brain injuries; neurop rotective agents; antioxidants
王宁等 [ 8 ]将 48例老年脑出血术后患者分为丙 泊酚组和对照组 。丙泊酚组患者静脉注射丙泊酚 1 mg·kg- 1 ,继以 1 ～4 m g·kg- 1 ·h- 1微泵持续输 注 ,根据患者的循环状况调整丙泊酚剂量 ,同时对症 治疗 。对照组仅对症支持治疗 。结果显示 ,丙泊酚 组患者颅内压和静脉血氧含量差较用药前明显降 低 。术后第 7天丙泊酚组患者的临床神经功能缺损 程度评分明显低于对照组 。
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In terna tiona l J ou rna l of Pha rm aceu tica l R esea rch 2008 Ap r; 35 ( 2)
道的电流失活率 ,从而减少钙内流 。有研究认为丙 泊酚还可通过抑制磷脂酶 C 的活性进而抑制三磷 酸肌醇的合成 ,使细胞内储存钙的释放减少 ,减轻细 胞内钙超载 [ 15 ] 。此外 ,如前所述氧自由基大量产生 可导致 LP、细胞膜通透性增加 ,钙内流增多 ,从而使 细胞内钙浓度升高 ,达到一定水平后又可通过多种 途径产生更多的氧自由基 ,形成恶性循环 。丙泊酚 的抗氧化作用可以终止这一恶性循环 ,减轻细胞内 钙超载 。 213 丙泊酚与 γ2氨基丁酸受体
Ito等 [ 3 ]利用蒙古沙鼠颈总动脉阻断 4 m in 后 再灌注 ,制作了前脑缺血模型 ,研究发现丙泊酚能明 显减轻实验鼠海马 CA1区和顶叶皮质的神经损伤 。 Adembri等 [ 4 ]在大鼠永久性大脑中动脉阻塞即刻或 30 m in后腹腔注射丙泊酚 100 m g·kg- 1 ,结果发现 两个时点注射均可减小脑梗死面积近 30%。 112 离体实验研究