晚期肺癌的维持治疗
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• 该入选期甚长: 1993年7月1日至2000年1月31日 • 使用的一线方案为MIC方案：MMC 6mg/m2 d1, IFO
1.5g/m2 d1-d3, CDDP 30mg/m2 d1, q4w，非目前 标准的含铂两药联合方案
18
长春瑞滨用于维持治疗： 不延长OS，但毒性明显
MST (月)
长春瑞滨 10.2
A. 停止化疗，定期观察 B. AP方案继续化疗 C. 培美曲赛单药维持 D. 换用其他药物维持（如TKIs, 吉西他滨，多西他赛）
9
为什么提出“维持治疗”？
10
既往治疗NSCLC的模式
CR/PR/SD
确诊 一线治疗
观察并等待
含铂两药联合
（ 4-6个周期）
二线治疗 直到PD
PD
死亡
·由于毒性蓄积，患者只能接受有限周期的化疗 ·ASCO指南推荐，对于疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到肿瘤进 展，即采用“观察并等待”的策略
2
2009.08.15 胸部、上腹部CT
3
2009.08.25颅脑MR
4
该患者初诊在我院放疗科，经放疗科讨论，于 2009.09.08始行全脑放疗，共30Gy/10Fr后转我科 于2009.10.15始行培美曲塞+ DDP化疗
5
2程后复查PR
6
2程后复查PR
7
4程、6程后复查维持PR
8
Stop or Go on ?
Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939.
21
紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高
100% 86%
80%
60% 40%
45%
20%
0%
报告至少1次
不良反应患者比例
报告至少1次3/4度 不良反应患者比例
Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939.
3周期
随机入组 (例)
155
接受3周期化疗
72%
接受6周期化疗
-
MST (月)
6
1年生存率
22%
中位症状控制时间 (月) 4.5
中位TTP (月)
5
6周期 P
153
73%
31%
7
0.2
25%
4.5
0.4
5
0.4
12
新的治疗模式 ——维持治疗
CR/PR/SD
确诊 一线治疗
含铂两药联合
（ 4-6个周期）
Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939.
20
紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展
TTP (周) MST (周) 1YS 2YS
紫杉醇 (n=65)
38 75 72% 32%
观察组 (n=65)
29 60 60% 26%
p
0.124 0.243
维持治疗
二线治疗 直到PD
PD
死亡
◆一线化疗未PD的患者继续接受治疗可能 –延缓疾病进展 –延缓症状恶化 –延缓死亡时间
13
维持治疗的分类
NSCLC
标准化疗 3或4个周期
最多 不超过6周期
疗效 CR/PR
SD
停止原化疗方 案改用
某一单药
PD或不可 耐受的毒性
可以是原先化疗 方案中的某 一个药物
可以是原先化疗 方案外的 某一个药物
晚期肺癌的维持治疗
患者资料
患者LZW，男，37岁，不嗜烟酒 因“咳嗽、咳痰十余天”于2010年8月24日就诊当地医院，CT发现右下肺
肿物，大小4.6cm*5.6cm，侵犯纵隔胸膜，左腋窝、胃小弯淋巴结， 肝左叶转移瘤 2010.8.29转入我院： 症状：刺激性干咳，不伴发热、胸痛、呼吸困难；无头痛、头晕、呕吐 等； 查体：KPS 90分，生命征稳，皮肤无黄染， 浅表淋巴结（—），右下肺 呼吸音低 完善检查： 支纤镜：（右下叶基底段）低分化腺癌，EGFR(-) 脑MR：脑多发转移瘤 骨ECT：未见异常
• 诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对NSCLC患者，选择 性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可 能减缓疾病进展时间,改善疾病相关症状，并且副作用相对最小
1. Goldie JH, et al. Cancer Treat Rep 1982; 66:439-449.
2. Day RS. Cancer Res 1986 ;46:3876-3885.
每周紫杉醇100 mg/m2 卡铂 (AUC=2)， Q4W ,共4周期
紫杉醇 第一周期 150 mg/m2 D1 第二周期100 mg/m2 D1 卡铂 (AUC=2) 每周，Q8W,共2 周期
16周时的 缓解者 (n=130)
R
维持化疗期
每周紫杉醇 70mg/m2，Q4W
(n=65)
观察组 (n=65)
15
可能成为维持治疗的理想药物
疗效明确的药物:
在肿瘤缓解或稳定的情况下： • 可延长TTP • 无蓄积毒性且耐受性良好
16
化疗能作为维持治疗吗？
17
维持治疗的候选化疗药物一：长春瑞滨
• 仅一项大规模三期研究（Westeel V. et al, J Natl Cancer Inst 2005;97:499 – 506）
22
维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛 化疗后立即与延迟多西他赛的III期研究
GC阶段 (N=552) 健择1000mg/m2 ，D1、8 卡铂 AUC 5，D1 q3w x 4周期
安慰剂 12.5
1YS (%) 3/4度感染 (%) 3/4度神经毒性 (%)
长春瑞滨不适于维持治疗
40.4 12.2 6.6
52.3
Westeel, JNCI 2005
ห้องสมุดไป่ตู้19
维持治疗的候选化疗药物二：紫杉醇
R
N=400
诱导化疗期
每周紫杉醇100 mg/m2，Q4W 卡铂 (AUC=6) D1,共4周期
14
维持治疗的基本原理
• Goldie和Coldman的假设[1] ：耐药细胞的数目与肿瘤细胞的负 荷成正比？
提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞
• Day模型[2]
采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化
• 诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的 肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏 感药物的维持/巩固治疗中获益
Pflister DG, et al. J Clin Oncol 2004:22:3301-1353
NSCLC一线治疗的瓶颈
• 晚期NSCLC一线治疗有效率低于40%，1年生存率40%。 • 3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效(生存)优势
Smith, JCO 2001; Socinski, JCO 2002
1.5g/m2 d1-d3, CDDP 30mg/m2 d1, q4w，非目前 标准的含铂两药联合方案
18
长春瑞滨用于维持治疗： 不延长OS，但毒性明显
MST (月)
长春瑞滨 10.2
A. 停止化疗，定期观察 B. AP方案继续化疗 C. 培美曲赛单药维持 D. 换用其他药物维持（如TKIs, 吉西他滨，多西他赛）
9
为什么提出“维持治疗”？
10
既往治疗NSCLC的模式
CR/PR/SD
确诊 一线治疗
观察并等待
含铂两药联合
（ 4-6个周期）
二线治疗 直到PD
PD
死亡
·由于毒性蓄积，患者只能接受有限周期的化疗 ·ASCO指南推荐，对于疗效为SD或更好的患者进行定期随访直到肿瘤进 展，即采用“观察并等待”的策略
2
2009.08.15 胸部、上腹部CT
3
2009.08.25颅脑MR
4
该患者初诊在我院放疗科，经放疗科讨论，于 2009.09.08始行全脑放疗，共30Gy/10Fr后转我科 于2009.10.15始行培美曲塞+ DDP化疗
5
2程后复查PR
6
2程后复查PR
7
4程、6程后复查维持PR
8
Stop or Go on ?
Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939.
21
紫杉醇维持治疗3/4度毒副反应发生率较高
100% 86%
80%
60% 40%
45%
20%
0%
报告至少1次
不良反应患者比例
报告至少1次3/4度 不良反应患者比例
Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939.
3周期
随机入组 (例)
155
接受3周期化疗
72%
接受6周期化疗
-
MST (月)
6
1年生存率
22%
中位症状控制时间 (月) 4.5
中位TTP (月)
5
6周期 P
153
73%
31%
7
0.2
25%
4.5
0.4
5
0.4
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新的治疗模式 ——维持治疗
CR/PR/SD
确诊 一线治疗
含铂两药联合
（ 4-6个周期）
Belani CP,et al. J Clin Oncol 2003; 21:2933–2939.
20
紫杉醇维持治疗未显著延长生存，延缓进展
TTP (周) MST (周) 1YS 2YS
紫杉醇 (n=65)
38 75 72% 32%
观察组 (n=65)
29 60 60% 26%
p
0.124 0.243
维持治疗
二线治疗 直到PD
PD
死亡
◆一线化疗未PD的患者继续接受治疗可能 –延缓疾病进展 –延缓症状恶化 –延缓死亡时间
13
维持治疗的分类
NSCLC
标准化疗 3或4个周期
最多 不超过6周期
疗效 CR/PR
SD
停止原化疗方 案改用
某一单药
PD或不可 耐受的毒性
可以是原先化疗 方案中的某 一个药物
可以是原先化疗 方案外的 某一个药物
晚期肺癌的维持治疗
患者资料
患者LZW，男，37岁，不嗜烟酒 因“咳嗽、咳痰十余天”于2010年8月24日就诊当地医院，CT发现右下肺
肿物，大小4.6cm*5.6cm，侵犯纵隔胸膜，左腋窝、胃小弯淋巴结， 肝左叶转移瘤 2010.8.29转入我院： 症状：刺激性干咳，不伴发热、胸痛、呼吸困难；无头痛、头晕、呕吐 等； 查体：KPS 90分，生命征稳，皮肤无黄染， 浅表淋巴结（—），右下肺 呼吸音低 完善检查： 支纤镜：（右下叶基底段）低分化腺癌，EGFR(-) 脑MR：脑多发转移瘤 骨ECT：未见异常
• 诱导化疗通常采用两药联合的方案，因此对NSCLC患者，选择 性地采用一种具有单药疗效的药物进行维持化疗，理论上有可 能减缓疾病进展时间,改善疾病相关症状，并且副作用相对最小
1. Goldie JH, et al. Cancer Treat Rep 1982; 66:439-449.
2. Day RS. Cancer Res 1986 ;46:3876-3885.
每周紫杉醇100 mg/m2 卡铂 (AUC=2)， Q4W ,共4周期
紫杉醇 第一周期 150 mg/m2 D1 第二周期100 mg/m2 D1 卡铂 (AUC=2) 每周，Q8W,共2 周期
16周时的 缓解者 (n=130)
R
维持化疗期
每周紫杉醇 70mg/m2，Q4W
(n=65)
观察组 (n=65)
15
可能成为维持治疗的理想药物
疗效明确的药物:
在肿瘤缓解或稳定的情况下： • 可延长TTP • 无蓄积毒性且耐受性良好
16
化疗能作为维持治疗吗？
17
维持治疗的候选化疗药物一：长春瑞滨
• 仅一项大规模三期研究（Westeel V. et al, J Natl Cancer Inst 2005;97:499 – 506）
22
维持治疗的候选化疗药物三：多西他赛 化疗后立即与延迟多西他赛的III期研究
GC阶段 (N=552) 健择1000mg/m2 ，D1、8 卡铂 AUC 5，D1 q3w x 4周期
安慰剂 12.5
1YS (%) 3/4度感染 (%) 3/4度神经毒性 (%)
长春瑞滨不适于维持治疗
40.4 12.2 6.6
52.3
Westeel, JNCI 2005
ห้องสมุดไป่ตู้19
维持治疗的候选化疗药物二：紫杉醇
R
N=400
诱导化疗期
每周紫杉醇100 mg/m2，Q4W 卡铂 (AUC=6) D1,共4周期
14
维持治疗的基本原理
• Goldie和Coldman的假设[1] ：耐药细胞的数目与肿瘤细胞的负 荷成正比？
提早应用无交叉耐药的化疗药物能在出现耐药前杀灭更多癌细胞
• Day模型[2]
采用最有效的药物或方案作为巩固治疗，能使疗效达到最优化
• 诱导化疗阶段可以看作为一种体内药物敏感试验，从中选出的 肿瘤缓解或疾病稳定的患者，更有可能从诱导化疗中的一种敏 感药物的维持/巩固治疗中获益
Pflister DG, et al. J Clin Oncol 2004:22:3301-1353
NSCLC一线治疗的瓶颈
• 晚期NSCLC一线治疗有效率低于40%，1年生存率40%。 • 3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效(生存)优势
Smith, JCO 2001; Socinski, JCO 2002