微波辅助合成咪唑类化合物的研究

成 咪唑及其类 似物是 一个相 当传统 的合成 路径 ．
传统 的方法 往 往需 要 较 为苛 刻 的条 件——强 酸 性条 件 ， 高 的 温度 ， 长 的时 间等 ． 年来 ， 较 很 近 随
着微波技 术在有 机合成 中的广泛 应用 ， 大地 改 极
善 了用 １ ２一二 酮 与醛 及 其衍 生 物合 成 咪 唑 的 ，
敛性 、 出色 的产率 等特性 以及 在 药物 研究 中先导
三 甲基 咪唑 与苄 氯 进 一 步进 行 微 波 辅 助 烷 基 化 反 应 ， ４ 的 总产率得 到 了生物 碱 勒皮 啶 （ｅ 以 ３％ １—
物的发 现和结 构优 化等 方面 的重 要应 用 ， 在有 机
和药物 化学 领域 发挥着 越来 越重 要 的作 用． 应用
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７ ％ 一９ ６ ９％
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４ ％ ＂ ３ －
氨基 咪 唑．ｒｌ ｄ等 在 微 波 条 件 下 合 成 了 Ｉ ａ ｅｎ
咪 唑 类 化 合 物 １ ， 成 路 线 如 图 ３所 示 ． ２合 在
１０（ 以甲醇作 为溶 剂 ， 有些 例 子 中采 用 乙 ６ ℃下 在 醇 为溶 剂 ，０ ｍ ｎ就 可 以产 生与 室温 相 同过程 类 １ ｉ
ｐｄｎ ） ． 有不 对 称 咪 唑翁 结 构 的勒 皮 啶 ４在 ｉｉｅ ４ 带
微摩 尔级显 示 了抗 多 种 人 肿瘤 细胞 株 的细 胞 毒 性 ， 化合 物作 为临 床抗肿 瘤 药物 具有 进 一 步开 该 发 价值 ． 得 注 意 的是 ， 值 中间 体 ２ ４ ５一三 甲基 ，，
有 机合成 或 药物 合成 采 用 外 部 热 源进 行 传 导加 热， 如油浴 或加 热 套 等 ． 是传 统 的加热 方 法 多 但
是间接加 热 ， 受 制于对 流和必 须透 过 的各 种 材 并
１ 微 波 辅 助 １２一二 酮 和 醛 合 成 咪 唑 类 。 化 合物
通 过 １２一二 酮与 醛 及 其衍 生 物 的反 应 合 ，
多组分 反应 构筑新 的、 有各 种 生理 活性 的杂环 具
化 合物 已成 为杂环 合成 的重要 手段 之一 ． Ｕｉ ｇ 四组分缩 合 反 应 ， 即胺 、 和酮 、 酸 以 醛 羧 及异腈 结合 产 生 一酰 基 氨 的反 应 是 目前 有 机 合 成 中的常用 方法 ， 因其 通过 不 同 的起始 原料 可 以获得 范 围很宽 的产 物而具 有特 别 意义 ． 以 三 在
咪 唑的制 备在 技 术 上 简 便 、 速 ， 以前 的路 径 快 与 相 比产 率更 高． 化合 物 ３和 ４的合 成 路 线 如 图 １
所示 ．
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氟 甲磺酸 钪 为催 化 剂 进 行 的 Ｕ ｉ 三组 分 缩 合 ｇ型
反应 中 ， 环脒 与醛 和异腈 在室 温 下反应 通 常需 杂
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要长 达 ７ 反应 时 间 才 能生 成 期 望 的 稠合 ３ ２ｈ的
［ 作者简介］ 孟江平（ ９ ２一）， ， １８ 男 甘肃通渭人 ， 助教 ， 硕士 ， 主要从事药物设计与合成 、 生物有机药物化学方面的研究
４ ２
取 代咪 唑 ３ 微 波 照射 ， 度 为 １０℃ ， 乙酸铝 ． 温 ８ 在 的存 在下 ， ｒｉ 内 ， ， ５ａ ｎ之 １ ２一二酮 和醛 缩 合 合 成 烷 基 、 基和 杂芳 基 取 代 的 咪唑 衍 生 物 ， 率 可 芳 产
图 ｌ 化 合 物 ３和 ４的 合 成 路 线
２ 微 波辅 助 酮 肟 和醛 合 成 咪 唑 类化 合 物
Ｓ ａｋ 和 Ｃ ｍｂ 等 研 究 了以非 对 称 酮 肟 ｐｒｓ ｏ ｓ 与不 同 的醛 为原料 ， 用微波 辅 助合 成 咪 唑类 化 利 合物 的方 法 ， 照这一 方式 高 产率 地合 成 了 Ｎ 一 按 羟基 咪 唑 ７ 随后 以 三 氯 化 钛 为 催 化 剂 ， 其 定 ． 将
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图４ 化合物１ 的合 ６ 成路 线 ４ 微 波 辅 助 合 成 咪 唑 啉 及 其 衍 生 物
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量还 原为 咪唑 化 合物 ８ 反 应 时 间仅需 ５ ｍ ｎ 研 ， ｉ．
究发 现 ， 高反应 温度 如 ２ ０ ｑ 下 处理 酮 肟与 醛 在 ０ Ｃ 及 乙酸铵 时 ， 原位 切 断热 易 变 的 Ｎ ０键 直 接 经 ～ 得到 了 目标 化合 物 ８ 利用 这 种 优化 的条 件 可 制 ． 备多 样 化 、 效 率 的 ２ ４ ５一三 （ ） 基 咪 唑 ， 高 ，， 杂 芳
［ 摘
要 ］ 波辅助是 微 波化 学 中的 一 个重要 分 支 ， 有操 作 简羊 、 污 少、 应快 、 微 具 排 反 产率 高等
优 点． 唑 类化 合物作 为一种 重要 的 Ｎ一杂有机 化合 物 ， 药物化 学 、 咪 在 材料化 学等领 域具 有广 阔的应 用前景． 波辅助 合成咪 唑类化合 物 由于环境友好 而越 来越 受人 们 的关注． 微 文章 简述 了
２ １ ６月 ０ １年 第３ Ｏ卷 第 ３期
重庆 文 理 学 院学 报 （自然 科 学 版 ）
Ｊ ｕ ａ ｏ ｈ ｎ ｑｎ ｎｖ ｒ ｔ ｏ ｒ ｎ ｃ ｎ ｅ Ｎ ｔｒ ｃｅｃ ｄｔ ｎ ｏ ｒ ｌ ｆ ｏ ｇ ｉｇＵ ｉ ｓ ｙ ｆ ｔ ａ ｄＳ ｉ ｃ ｓ（ ａｕａ Ｓ ｉｎ ｅＥ ｉ ｏ ） ｎ Ｃ ｅ ｉ Ａ ｓ ｅ ｌ ｉ
料的导热 性 ， 相对 而言它在 向体 系传输 能 量时 速
度缓 慢 ， 率不 高 ， 效 而且 导 致 反应 容 器 的 温度 高 于反 应混合 物 的 温 度． 此外 ， 加 热 底 物 内部 会 被
产生 温度梯度 ， 而且 反应 物局部 过 热也可 导致 产 物、 底物 或者试 剂 的分解 ． 反 ， 过微 波 能量 和 相 通 反应混合 物 中的分子 如溶剂 、 试剂 或催 化剂 的直 接耦 合 ， 以直 接进行充 分 的内部加热 ． 可
进 行综述 ．
无章， 导致 熵 的增 加 ； 另一方 面 ， 波对 极性分 子 微 的作 用 ， 使其 按 照 电磁 场作 用 方式 运 动 ， 秒 迫 每
变化 ２ ４ ． ５×１ 次 ， 致 了熵 的减 小． ０ 导 此外 ， 它还
存 在一 种不是 由温度 引起 的非热 效应 ． 波作用 微 下的有机 反 应 ， 改变 了反 应 动力 学 ， 降低 了反应 活 化能． 近年来 ， 大量 的实验 已经证 实 ， 微波 可 以 极大地 提高 一些化 学反应 的反应 速率 ， 一些 在 使 通 常条 件下不 易进 行 的 反应 迅 速 形 成． 传统 上 ，
近年 来微 波辅 助合 成咪唑 类化合 物的研 究进展 ． ［ 关键词 ］ 咪唑 ； 波辅助 ； 成 微 合 ［ 中图分 类号 】 ０ ２２ ［ 献标志码 ］ ［ ０ ６ ．３ 文 Ａ 文章编 号 ］６ ３— ０２ ２ ｌ ）３— ０２— ４ １７ ８ １（ｏ １０ ０４ ０
微 波在化 学 中的应 用 开 辟 了微 波 化 学 这个 化学 新领域 ¨ ． 波可 以与化学体 系发生 作用 从 Ｊ微 而促 进各类 化学反 应 的进 行． 对 化学反 应作 用 它 构 中含有 ２个 氮原子 的五元芳 氮杂环 ， 易产 生多 种非共价键 相 互 作用 ， 氢 键 、 如 与金 属 离子 配 位
条件 ． 微波辐射 Ｉ２一二酮 与 醛合成 眯 唑具有 速 ， 度快 、 率高 、 产 污染少 、 安全性高 等优点． Ｗｏ ｅ ｂｒｄ等 ¨ ｌ ｎ ｅｇ ｋ 在 乙酸铝 的存在 下 ， １ 由 ， ２一二 酮和醛简单 而 高产 率 的合成 了 ２ ４ ５一三 ，，
咪唑 环是生 物体 内组胺 、 氨 酸产 生生 物活 组
达７ ６％～ ９ ９％． 在三 乙胺 碱 性条 件 下 ， ， ５一 ２ ４，
应， “ 用 一锅 煮 ” 的方 法 最终 生 成 一 个终 产 物 ， 在 终 产 物 结 构 中 含 有 所 有 原 料 片 段 的 合 成 方 法 ． 多组 分 反应 由于 其高 度 的 原子 经济 性 、 收
和 订一竹作用 等
． 以这 种 特殊结 构 的 咪唑 环
是非 常复杂 的 ， 一方 面是反 应物 分子 吸收 了微 波 能量 ， 提高 了分 子运 动 速 度 ， 使 分子 运 动 杂乱 致
构 筑 的咪唑类衍生物 具有较 大 的发 展潜力 ， 如作 为人 工受体用 于分子识 别 ＿ ， ９ 作为人 工酶用 于仿 ｊ
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微 波 辅 助 合 成 咪 唑 类 化 合 物 的 研 究
孟 江平 ， 强 ， 徐 宋仲容 陈凤 呜 ， 家洪 一， 何 ，
（｜重庆文理学院化学与环境工程学院， １ 重庆 永川 ４２６ ； ．重庆市高校微纳米材料工程与技术重点实验室， ０ １８ ２ 重庆 永川 ４２６） Ｏ １０
在 的酰基 辅酶 Ａ／胆 固醇 酰基转 移 酶抑制剂 、 止
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痛剂 以及 血管 紧张 素受体 的拮抗 剂 ．
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给 咪唑环 的合成 带 来 了新 的方法 ． 化合 物 ７和 ８
的合 成路线 如 图 ２所示 ．
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乙酰胺 为原料 ， 成 了咪 唑类 化 合 物 ｌ ， 成 路 合 ６合
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线 如 图 ４所示 ． 物 活性 研 究 表 明 ，６是 一 类 潜 生 １
似 的产率 ， 时 间 只 是室 温 反 应 的一 小部 分 ， 而 极
大 地提 高 了合 成效 率 ， 短 了反应 时间． 缩
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图 ３ 化合物 １ ２的 合 成 路 线
在 乙酸铵 存在 下 ， 、 醛 ２一氧代 硫 代 乙酰胺 以
及 溴代 烷之 间 的具 有 多 种 包 容 性 三组 分 缩 合 合 成 咪 唑 类 化 合 物 ． 用 微 波 辅 助多 组 分 反 应 利
原理， 以结 构 不 同 的醛 ， 溴代 烷 和 ２一氧 代 硫 代
生催化 ¨ 作 为药物具 有 广泛 的生 物 活性 ， 组 ， 如 胺受 体 拮 抗 剂 １、 抑 制 剂 ２、 子 泵 抑 制 １ 酶 ］ １ 质 ］ 剂 、 微 生 物 Ｈ 抗 癌 等 等． 抗 、 因此 ， 年来 近 咪唑类化合 物 的合 成 与开 发越 来 越 受 到人 们 的 重视 ． 本文结 合 自己 的研究 工 作 ， 近年 来 有关 就 微波辐射 合成 咪 唑类 化 合 物 的 国 内外 相关 情 况
性 和发挥 生理作 用 的重 要 基 团
［ 稿 日期 ］０ １ ３—２ 收 ２ １ —０ ｌ
． 咪唑 环是 结
［ 金 项 目］ 庆 市 教 委 科 学技 术 研究 项 目 （ Ｊ７ ２ ８ ； 基 重 Ｋ０ １０ ） 重庆 文 理 学 院重 点 项 目（ ２０ Ｈ ０ ． Ｚ ９ Ｈ１ ） ０