雌激素受体及其亚型在女性靶器官中的表达规律及临床意义

雌激素受体及其亚型在女性靶器官中的表达规律及临床意义
雌激素受体（简称ER）是女性靶器官中重要的功能介导分子，其受体亚型的水平表达失衡、受体亚型分布异常、受体亚型的基因多态性是引起女性靶器官病理改变的重要因素。

本文通过查阅多篇国内外SCI因子较高的研究文献，从中得到ER及其亚型在女性正常靶器官及病理靶器官中可能的表达规律，并分析其临床意义，为疾病的内分泌治疗提供依据。

雌激素作为调节女性生殖内分泌系统一种最重要的分子，是通过与雌激素受体结合使之转化成一系列细胞内的化学反应，作用于靶细胞，最后表现为激素的生理效应，当这种复杂的神经内分泌网络结构受到破坏，就会导致一系列雌激素依赖性疾病的发生。

雌激素受体，简称ER，属于核受体超家族的成员，是一种能与雌激素特异性结合的糖蛋白，包括α和β两种亚型。

ER的两种亚型广泛分布在人体各个组织器官中，呈组织独特性，两者能单独表达或共存，其在两性生殖系统中都具有表达性能，但是一般来说，附睾、子宫内膜及平滑肌中ERα表达占优势，前列腺、睾丸、卵巢中则是ERβ。

根据当前研究表明，ERα及ERβ各自侧重的生理功能不一。

对分别缺乏ERα或者ERβ的基因敲除鼠进行研究，表明了其生理作用。

缺乏ERα的老鼠表现为乳腺、子宫缺陷，缺乏性行为及生育能力。

而缺乏ERβ的老鼠主要是体型较小，产率较低，且老年雄鼠出现前列腺增生，且部分脑区神经元细胞数量减少。

这主要是受雌性生殖组织细胞以及星型胶质细胞增殖分化的影响所致。

研究表明，ERβ在抑制细胞的增殖、骨骼及卵泡发育等方面具有一定的作用。

随着分子生物学的发展，人们对雌激素受体结构和功能研究日益增多，发现雌激素依赖性疾病的发生不仅与体内雌激素水平异常有关，而且与其受体亚型的水平表达失衡、受体亚型分布异常、受体亚型的基因多态性存在一定关系。

现将ER及其亚型在女性正常靶器官及病理靶器官中可能的表达规律综述如下。

1 ER与乳腺
ERα及ERβ在乳腺组织中均有表达，在乳腺发育过程中起着相当重要的作用。

ERα在导管上皮和基质中均有表达，而在小叶上皮中无表达。

李嗣杰等[1]应用免疫组织化学的方法，检测16例在加拿大拉瓦尔大学附属医院接受乳房缩小成形术患者的正常乳腺组织的ERα和ERβ阳性表达率及分布情况，结果示ERβ在乳腺上皮细胞中阳性百分数明显高于ERα的阳性百分数，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

同时ERβ的阳性表达率明显高于ERα的阳性表达率，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

结果显示ERβ的广泛分布暗示着ERβ可能是乳腺组织中占优势的雌激素受体。

Mac[2]的研究显示ERα在人乳腺癌组织的表达明显高于癌旁正常组织；ERβ在人乳腺癌组织的表达明显低于癌旁正常组织；ERα/ERβ比值在人乳腺癌组织明显高于癌旁组织。

ERα水平上调，促进TGFα表达，从而促进肿瘤发生；ERβ
水平下调，其对ERα的抑制作用减弱，细胞对雌激素的敏感性增加，也促进肿瘤发生。

郭丽英等[3]进一步研究发现ERβ表达与组织学分级、腋淋巴结阳性差异有统计学意义（P＜0.05）；与肿瘤大小、临床分期和病理类型无相关性（P>0.05）。

关于雌二醇对上皮细胞的增殖作用是否只取决于雌二醇刺激下基质释放的生长因素仍不甚明了。

雌二醇的水平是否影响雌激素α、β受体水平仍不得而知。

ERα、β比值超过多少会导致乳腺恶性病变的发生有待进一步研究。

2 ER与子宫
许多研究组利用RT-PCR和/或Northern印迹的方法研究ERα和ERβ，结果证实在月经周期的各个阶段，各种主要类型人类子宫细胞，例如腺上皮细胞、基质细胞、子宫壁平滑肌细胞中均可检测到ERα和ERβmRNA的表达，但ERβmRNA的浓度明显低于ERα。

ER与子宫内膜异位症的关系是目前研究热点。

研究人员对子宫肌瘤中ER 的表达及主导亚型的研究结果趋向一致。

据所查文献报道所测肌瘤组织中均含有ER、PR，且良性子宫肌瘤相当完整地保留了正常子宫肌组织含有ER、PR的特性，在同一激素水平下，激素在靶组织中产生生物学效应的强弱取决于靶细胞中受体的含量[4]。

Harris[5]在裸鼠的腹腔内注入人的正常子宫内膜碎片，建立卵巢切除和保留的EM模型，用ERα激动剂ERβ-041治疗15～17 d，可使病灶消退40%～75%，认为使EM病灶复发的是ERα而不是ERβ。

ERβ的存在可能抑制子宫内膜的异位生长，但ERβ对EM是否有治疗作用尚无有效的研究进一步证实。

值得注意的是上诉实验中植入裸鼠腹腔的是人正常子宫内膜碎片，而非异位内膜碎片，可能会导致实验结论产生部分偏差。

Mizumoto等[6]检测了ERα基因的表达与基质金属蛋白酶（matrix metallo2p roteinase，MMPs）的相关性，发现ERα在肿瘤生长和侵袭过程中通过促进MMPs而发挥作用，因而提示ERα可能在EM 侵袭、种植及转移过程中起到重要作用。

ERα在腺上皮和间质细胞的优势表达可能是腹膜和卵巢EM发生和发展的基础。

宋华[7]、丁佩芳[8]、崔莉莉[9]等多篇研究均显示肌瘤组织中雌激素受体表达强度高于肌瘤周围正常子宫平滑肌组织，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

更有多项实验结果显示，无论在子宫肌瘤组织还是正常的平滑肌组织中，ERαmRNA 的表达高于ERβmRNA。

Kovacs等[10]应用Western印迹法发现，在子宫平滑肌组织中ERα蛋白较ERβ蛋白呈优势表达。

而在子宫内膜癌的多个研究中所示，ER在子宫内膜癌组织阳性表达率超过50%，笔者认为这不足为怪，尚不构成临床意义，这是因为ER在子宫内膜中本来就呈阳性表达，它的存在是雌激素发挥生理效应的基础；而以下发现更具有临床意义，研究发现ER的水平较正常内膜组织低，且病变组织学分级越低其表达水平越低，恶性程度越高，预后越差；ERα的表达更能作为判断子宫内膜癌预后的指标，ERα阳性患者的预后明显好于ERα阴性患者。

程秋蓉等[11]应用免疫组化技术对47例子宫内膜癌组织进行ER、PR检测，研究发现ER、PR在子宫内
膜癌的阳性表达率与组织学分级密切相关，随组织学分级的增高，其阳性表达率逐渐降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

ER、PR的表达与肌层浸润、子宫外病灶有关，差异有统计学意义（P＜0.005）。

3 ER与卵巢之间的关系
ERα则主要是在基质细胞及膜细胞中进行表达，虽然其在黄体颗粒细胞等细胞中也能表达，但是在卵巢表面上皮细胞中，2种亚型表达能力都较低。

很多研究表明，妇科卵巢疾病等的发病原因主要是因为ERβ失调。

多囊卵巢综合征的发生可能与ERβ下调有关。

ERβ在卵巢中的部位主要是卵泡颗粒细胞中，在其他细胞，如黄体颗粒细胞、基质细胞等都可以表达，但是在生发上皮上却无法正常表达。

有研究对小鼠激素受体基因产生分裂之后对自身生殖能力产生的不良影响进行分析，发现有ERβ表达的小滤泡在长成过程中不会受到ERα基因分裂的影响，因此很有可能是ERβ在产生作用。

但另外也有报道，缺乏ERβ的小鼠，随着其卵泡颗粒细胞降低对促性腺激素的敏感性，雄激素水平会随着提高，而颗粒细胞中所具有的化酶表达变弱，从而提出一个新的定论：即排卵功能以及卵巢颗粒细胞分化主要是靠ERβ进行维持。

Rβ表达可能受ERα的影响，但并不依赖于ERα的表达。

因此，在PCOS发病当中，ERβ可能是造成其临床上排卵障碍及高雄激素血症的重要原因。

目前，仍没有具体的机制解释雌激素对卵巢癌细胞增殖的刺激作用，但是很多研究都认为，主要是因为E对异常信号转导的启动导致的。

对于正常卵巢来说，ERα和ERβ表达处于平衡。

一旦发生上皮细胞癌变之后，ERβ表达能力进一步下降，从而导致两者失去平衡。

无论哪一种受体，发生失常之后都可能会引起基因表达的变化，且基因不能够通过细胞进行修复，这些因素都是细胞变异发生的重要因素。

相对于正常卵巢来说，ERα在卵巢上皮肿瘤中的含量稍微上升或保持不变，而ERβ则下降[12]。

李宣梅等[13]采用Lee SH荧光素组化法检测15例正常卵巢，71例卵巢肿瘤的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），并进行阻断实验证实方法的特异性。

结果发现ER，PR常在I、Ⅱ期肿瘤中出现，而晚期肿瘤受体水平低，可能提示受体贫乏的肿瘤较富于受体的肿瘤有更太的侵袭力，结果中转移癌较原发癌受体水平低也说明此点。

4 结语
本文通过查阅多篇国内外SCI因子较高的研究文献，从中得到ER及其亚型在女性正常靶器官及病理靶器官中可能的表达规律。

ERα可能是乳腺发育的必要因素，而ERβ在乳腺疾病发生中可能起到关键作用；在子宫相关疾病中，ERα较ERβ更可能是导致子宫内膜异位症、子宫肌瘤及子宫内膜癌等的主导因素。

但是目前大多停留在对ER及其亚型定性的研究上，目前尚无大规模的研究报道其在各靶器官中定量分布，导致各研究无统一尺度。

展望未来，随着相关问题进一步深入地研究，ER导致女性靶器官疾病发生确切的作用机制将会逐渐阐明，并为疾病的内分泌治疗提供可靠的理论依据。

参考文献
[1]李嗣杰，韩冰. 雌激素受体α和β在人正常乳腺组织中的表达及意义[J].吉林大学学报（医学版），2009，35（2）：356-359.
[2] Mac Gregor Schafer J，Liu H，Levenson A S，et al. estrogen receptor alpha mediated induction of the transforming growth factor alpha gene by estradiol and 4-hydroxytamoxifen in MDA-MB-231 breast cancer cells[J].J Steroid BiochemMol Biol，2001，78（1）：41-50.
[3] 郭丽英，郭晨明.乳腺癌雌激素受体表达和临床病理因素的关系[J].新疆医科大学学报，2009，32（1）：48-50.
[4]陈贵安，张丽珠.子宫肌瘤与组织胞浆内雌孕激素受体含量及血内雌二醇、孕酮水平关系的探讨[J].中华妇产科杂志，1984，91（27）：88.
[5] Harris H A，Bruner2Tran K L，Zhang X，et al. A selective estrogen recep tor2{beta} agonist causes lesion regression in an experimentally induced model of endometriosis[J].Hum Rep rod，2005，20（4）：936-941.
[6] Mizumoto H，Saio T，Ashihare K，et al. Acceleration of invasive activity via matrix metallop roteinases by transfection of the estrogen recep tor alpha gene in endometrial carcinoma cells[J].Int J Cancer，2002，100（4）：401-406.
[7]宋华.子宫肌瘤患者VEGA及雌激素受体的表达情况及意义[J].中国妇幼保健，2008，23（13）：4997-4998.
[8] 丁佩芳.ER、PR、PCNA、C-CrbB2在子宫肌瘤中的表达及临床意义[J].现代诊断与治疗，2003，14（3）：137-140.
[9]崔莉莉.ER、PR、PCNA在子宫肌瘤组织中的表达及意义[J].中国妇幼保健，2008，23（15）：693-694.
[10] Kovacs K A ，Oszter A ，Gocze P ，et al. Comparative analysis of cyclin D1 and oestrogen receptor （αandβ）levels in human leiomyoma and adjacent myometrium[J]. Mol Hum Reprod，2001，7（11）：1085-1091.
[11] 程秋蓉，马玲.子宫内膜癌ER、PR的表达及其临床意义[J]. 中国实用医药，2008，3（15）：1-2.
[12] Lindgren P R，Cajander S，Backstrom T，et al. Estrogen and progesterone receptors in ovarian epithelial tumors[J]. Mol Cell Endocrinol，2004，221（1-2）：97-104.
[13] 李宣梅，姚先莹.卵巢和卵巢肿瘤雌激素、孕激素受体的研究[J].临床与
实验病理学杂志，1989，2（5）：76-78.。