文拉法辛

盐酸文拉法辛缓释微丸的制备及对其体内/外的评价

摘要：本研究目的是制备不同品种的盐酸文拉法辛缓释产品，并阐明其薄膜包衣后对体外释放和体内药代动力学的影响。微丸的包衣通常采用挤压/滚圆法，通常是挑选每个配方中直径为0.8-1.0毫米大小的微丸，将其包裹上丙烯酸树脂NE30D或乙基纤维素衣膜。包衣材料分为PH依赖型和非PH依赖型，NE30D是一种非PH依赖型的中等渗透型包衣材料，其自身溶胀形成的孔道和包衣材料的重量都会影响缓释的效果，因此可通过选择不同的包衣材料来调整药物的释放速率。将累积释放作为时间函数来进行溶出度的研究和数据分析。以不同pH值和pH值梯度的介质来观察其对文拉法辛缓释胶囊释放的影响。扫描电子显微镜（SEM）照片显示与体外药物释放概况相关的微丸包衣表面的形态变化。以快速缓释胶囊（怡诺思® XR）作为参考，对6个健康的比格犬进行口服给药，然后对配方1和配方2的相对生物利用度进行了评估。尽管两种配方的体外药物释放情况相似，但其口服吸收性能和在体内的释放还是具有一定差异的。这可能是由于复杂的体内环境和其释放行为的变化所引起的。因此，不同的薄膜微观结构和表面粗糙度引起的水分散和有机溶剂涂层技术对盐酸文拉法辛体内释放和口服吸收性能产生了较大的影响。

关键词：文拉法辛挤压/滚圆丙烯酸树脂®ne30d 乙基纤维素体外溶出度体内研究

1.简介

文拉法辛是一种双环苯乙胺衍生物，它是一种结构上不同于其他抗抑郁药的独特抗抑郁药。文拉法辛及其活性代谢产物o-去甲基文拉法辛（简称ODV）的半衰期分别是5h和12h。为了达到稳定的血药浓度需要每天服用2或3次。由惠氏制药所生产的文拉法辛缓释胶囊（郁复伸®缓释剂）可每日服用一次。缓释胶囊含有圆形颗粒，这些球状颗粒通过透过涂层薄膜的分散程度来控制其药物的释放。

我们的目的是开发一种将文拉法辛以微丸形式存在于胶囊里的可每日服用一次的缓释剂型。相比较于单一剂型来说，这些基于颗粒形式的缓释制剂能够提供更多的胃排空时间。涂膜是一种常见的修改药物释放特性的过程。当药物的释放能够得到良好的控制时，那么它可以在治疗范围内的很长一段时间内保持血药浓度，从而提高治疗效果。

通过膜的厚度和组成可以调整薄膜包衣颗粒的释放率。迄今为止，这种新的多粒子系统产品的设计和开发已在很大程度上实行了经验的验证。不仅薄膜包衣微丸聚合物涂层增重相对非特异性尺寸，而且薄膜涂层厚度也会影响药物层的波动。在这项工作中，通过选择不同的涂层材料、辅料和涂层重量变化以调节药物释放率从而达到理想的缓释效果。将累积释放作为时间函数来进行溶出度的研究和数据分析。以不同pH值和pH值梯度的介质来观察其对文拉法辛缓释胶囊释放的影响。扫描电子显微镜（SEM）照片显示与体外药物释放概况相关的微丸包衣表面的形态变化。在这项工作中，我们打算开发两种配方的口服给药文拉法辛缓释胶囊以确定药物释放性能的影响因素，并比较它们与市售产品的理化性质和药代动力学特征。

2.材料和方法

2.1材料

文拉法辛盐酸盐（VH ）购自中国制药集团有限公司（中国河北）。怡诺思® XR购自惠氏（中国沈阳）。微晶纤维素®PH值101（MCC）购自朝日家政（东京，日本）。羟丙基甲基纤维素（HPMC ，ZhanWang药业有限公司）。吐温80 ，由巴斯夫（Wasserburg 德国）提供。丙烯酸树脂®NE30D ，由德固赛（Esson ，德国）提供。乙基纤维素由Colorcon（美国费城）所提供。PEG 6000的购自天津博迪化工股份（中国天津）化学试剂公司。色谱级甲醇和乙腈购自费舍尔（宾夕法尼亚州匹兹堡，美国）。使用的水为

easypure®iirf /紫外超纯水系统（巴恩斯特德国际公司，波士顿，美国）。其他所有材料均为分析纯试剂。

2.2 方法

2.2.1．药物—辅料相互作用的研究

通过差示扫描量热（DSC ）法研究药物—辅料相互作用的可能性。用差示扫描量热法记录药物、辅料和药物—辅料的热分析图。将样品分别密封在铝电解槽中并设置好DSC-60热分析装置。

2.2.2．制备载药芯

采用挤出/滚圆技术制备盐酸文拉法辛载药芯。表1给出了载药微丸的组成。将药物和辅料均匀的混合在一起并加入粘合剂。用挤压机以30 rpm（转/分）挤出制粒。挤出了球化100克量为5分钟1800转在一个250毫米的径向板spheronizer使用交叉影线摩擦板3毫米×3毫米间距和1.2毫米的深度。生产的载药芯在40摄氏度的干燥炉中干燥12小时。

2.2.3．缓释微丸

2.2.

3.1 配方1的制备

将载药芯用流化床涂布机涂上丙烯酸树脂®ne30d和少量的PEG 6000。涂料分散制备如下：丙烯酸树脂的® NE30D稀释至10％的固相含量（W / W ）。加入含水的PEG 6000后搅拌30分钟之后涂层。工艺参数如下：进口温度= 20℃◦，产品温度= 20℃±2℃，喷雾率= 1毫升/分钟，雾化压力= 0.2兆帕，风压= 0.3兆帕，颗粒流化10分钟，随后在60◦C下固化24小时。所有的载药芯均使用流化床包衣机涂层直至增重了12%。

2.2.

3.2 配方2的制备

对于涂层过程，配方2的载药芯使用流化床底喷和底喷包衣机，涂上乙基纤维素和PEG 6000的共混物直到达到重量增加了9％。涂料分散制备如下：将乙基纤维素溶解于95％乙醇和癸二酸二丁酯中塑化过夜。加入含水的PEG 6000，搅拌30分钟之后涂层。工艺参数如下：进口温度= 50℃◦，产品温度= 50±2◦，喷雾率= 1毫升/分钟，雾化压力= 0.2兆帕，风压= 0.3兆帕，颗粒流化10分钟，随后在40◦C下固化24小时。薄膜包衣组成的乙基纤维素和增塑剂总计为扩散颗粒重量的12%。涂层水平是可以通过喷散出来的重量计算出来的，但是没有HPMC（羟丙基甲基纤维素）的量。

2.2.4．药物释放的测量和比较

用溶出仪在37℃下、在900毫升的6种溶出介质（ZRS-8G溶出仪，中国）进行释放测量。药典规定，测量的转速要在100 rpm（转/分）。使用的6种溶出介质是水，pH 6.8的磷酸盐缓冲液，pH 7.2的磷酸盐缓冲液，0.1 M盐酸，pH值4.5醋酸钠- 醋酸缓冲溶液和pH梯度介质。将制备的缓释胶囊（配方1 ，配方2 ）和市售的相当于75毫克药物的怡诺思® XR加入到溶出仪中，分别在1 ，2，4 ，8，12和24小时后取1毫升测试液进行测试。将测试液用0.45微米的微孔滤膜过滤并用高效液相色谱检测药物的浓度。

使用pH梯度介质可以反映体内胃肠道的环境。在第2小时时，pH梯度介质为0.1 M盐酸，然后加入高浓度的磷酸盐缓冲液改变pH值至6.8 ，在4小时时，加入高浓度的磷酸盐缓冲