药物性溶血性贫血-论文

药物性溶血性贫血

大连医科大学第一临床学院(116011)　孙　光

随着现代医学科学的发展,临床所用药物日益增多。药源性疾病也相应增多。据WHO资料,药物引起的血液学改变较常见,约占全部药源性疾病的10%,而药物性溶血性贫血占其中的10.36%,病死率6.6%。药物性溶血性贫血按发病机制一般分为药物氧化性溶血性贫血(DOHA)和药物免疫性溶血性贫血(DIHA)两大类。

1　药物氧化性溶血性贫血

DOHA主要见于遗传性红细胞酶缺陷和血红蛋白病病人,偶见于正常红细胞者。

1.1　机制

1.1.1　药物作用于遗传性红细胞酶缺陷者　目前已知遗传性红细胞酶缺陷有20余种,以葡萄糖-6 -磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷最多见。这些酶与还原型谷胱甘肽(GSH)的形成有关,后者可消除氧化剂对红细胞的损害。如红细胞有这些酶的缺陷时,接触某些氧化性药物后,就不能对抗氧化剂对其的破坏作用,血红蛋白氧化变性,Heinz小体形成,使红细胞可塑性降低,细胞膜变硬,导致溶血。

1.1.2　药物作用于血红蛋白病者　目前已知的血红蛋白病有很多种,以不稳定血红蛋白(UHb)为代表,易在红细胞内沉淀,形成变性珠蛋白小体,导致轻重不一的溶血性贫血。

1.1.3　药物作用于正常红细胞者　近年来有人发现一些药物偶可使正常红细胞发生氧化性溶血,这些药物在体内产生过多的过氧化物,超过正常红细胞的抗氧化能力,使血红蛋白及膜蛋白的SH基被氧化导致溶血。

1.2　致病药物　见表1

1.3　临床经过　G6PD缺乏所致的DOHA典型者常于接触氧化性药物1～3天发病,其程度取决于酶缺乏的程度、药物的性质和剂量,多呈急性血管内溶血。随着衰老的红细胞溶解殆尽,仅剩下丰富酶活性的新生红细胞溶血即停止,约需1周左右。但随着新生红细胞衰老,酶活性降低,再次给药可再现溶血。不稳定血红蛋白所致的氧化性溶血多数可被代偿,故一般不贫血。当合并感染或氧化性药物治疗后可诱发溶血,引起贫血、黄疸、脾肿大,严重者可有血红蛋白尿,诱因消除后症状可很快缓解。

表1　能导致DOHA的药物

能导致G6PD缺乏者发生溶血的药物

抗疟药 伯氨喹啉、扑疟喹啉、戊喹、阿的平等。

砜类药 达普宋、硫福宋钠、硫唑砜等。

磺胺类 磺胺、磺胺乙酰、磺胺异恶唑、磺胺二甲基异恶唑、

磺胺甲氧嗪、水杨酰偶氮磺胺吡啶等。

硝基呋喃族　呋喃口旦啶、呋喃唑酮、呋喃西林等。

解热止痛药　阿斯匹林、甲灭酸、非那西丁、安替比林、乙酰比林、

消炎痛等。

其它 Vit K、丙磺舒、二巯基丙醇、亚甲蓝、乙酰苯肼、对

氨水杨酸、盐酸苯偶氮二氨基吡啶、萘啶酸、催产

素、先锋霉素Ⅰ、抗坏血酸、甲苯磺丁脲、双氢克尿

塞、左旋多巴、亚硝酸盐及硝酸盐等

能导致UHb发生溶血的药物

与导致G6PD缺乏者发生溶血的药物谱类似

注:1.伯氨喹啉在治疗剂量下,多数G6PD缺乏者仅表现红细胞寿命缩短,不发生溶血性贫血。在G6PDA-变异型时,每日剂量> 20mg,即可引起溶血,而地中海变异型时,每日<10mg即可引起溶血。

2.达普宋治疗剂量为100mg/d,正常人>300mg/d易导致溶

血,对地中海变异型来说,50mg/d即可引起严重溶血。

3.硝基呋喃族在治疗剂量下即可引起G6PDA-变异型者溶血。

4.阿斯匹林等主要对婴幼儿、合并感染的G6PD缺乏者可导致

溶血。

2　药物性免疫性溶血性贫血

2.1　分型及机理

2.1.1　自身抗体型(又称甲基多巴型)　使用甲基多巴发生直接抗人球蛋白试验(DAT)阳性者较多,但仅少数伴有免疫性溶血。现已证明,该抗体与自身免疫性溶血性贫血特发性温抗体型所见类似。2.1.2　药物吸附型(也叫半抗原型或青霉素型)　青霉素大剂量使用时,作为半抗原与正常红细胞膜上的蛋白质牢固结合,刺激机体产生抗药物———红细胞结合物的抗体,不仅DAT阳性,且可导致溶血。

2.1.3　蛋白非免疫吸附型(也叫先锋霉素型或非特异型)　先锋霉素能与红细胞膜牢固结合,使膜的抗原决定簇发生变异,这时膜变异的红细胞就能非免疫性地吸附蛋白质(其中有β与γ球蛋白),故红细胞呈D T阳性。

　免疫复合物型(也叫福阿亭型)　福阿亭等可与蛋白载体结合,引起免疫反应,产生I M型抗

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医师进修杂志1999年6月第22卷第6期

A

2.1.4

g

体(少数为IgG),这些药物与其相应抗体的结合力较与红细胞膜的结合力更强,即药物首先与相应抗体结合成免疫复合体,后者非特异性地吸附于红细胞膜上,进而结合了此复合体的细胞能吸附并激活补体,导致血管内溶血。该型由于红细胞表面有补体存在,故用单抗C3做DAT时可呈阳性。

2.1.5　混合型　研究表明,同一种药物在同一病人可同时有多种溶血机制。曾有报告1例青霉素致溶血性贫血的病人存在药物吸附、免疫复合物、自身抗体3种机制。

2.2　致病药物　见表2。

表2　能导致DIHA的药物

分　型 药 物

自身抗体型甲基多巴　左旋多巴、甲灭酸、普鲁卡因酰胺、布洛芬、氯丙嗪、甲氰咪胍、环孢菌素等

药物吸附型青霉素、先锋霉素、红霉素、四环素、马法兰、氯氨铂等

蛋白非免疫吸附型先锋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ及二、三代头孢菌素等

免疫复合物型福阿亭、奎尼丁、奎宁、非那西丁等

混合型青霉素、四环素等

注:1.应用甲基多巴者平均15%于用药半年至一年,甚至更长时间出现DAT阳性,且与每日剂量成正相关。但只有0.8%左右于出现DAT阳性稍后出现免疫性溶血性贫血,一般停药后1～2周内溶血明显缓解,DAT在3～6个月内逐渐转阴。

2.应用青霉素时易产生抗体,但仅有2.3%～3%出现DAT阳

性,其中少数发生溶血。

3.头孢菌素类药物可于用药后1～2天出现DAT阳性,发生率

一般<10%。

4.能引起免疫复合物型的药物有时小剂量即可引起严重的血管

内溶血。

2.3　临床经过　药物引起的免疫性溶血性贫血一般发生相对缓慢,贫血也较轻,因症状、体征不明显常被忽视。由奎尼丁、福阿亭或非那西丁引起的可较重。极少量药物即可引起急性血管内溶血。但无论何种药物引起的免疫性溶血,停药后溶血均很快缓解。3　诊断

凡原因未明的获得性溶血性贫血,如Co ombs 试验阳性,均应考虑DIHA的可能性,需仔细追问药物接触史。如Coombs试验阴性,要考虑是否DO-HA,要注意追问有无用药史、遗传性红细胞酶病和血红蛋白病史。可疑者需进行筛选试验。对G6PD 缺乏者,红细胞G6PD活性测定最可靠,但操作方法复杂,通常以氰化物———抗坏血酸盐试验为首选筛选试验,也可用高铁血红蛋白还原试验等。对不稳定血红蛋白所致的氧化性溶血,目前较特异的筛选试验有热变性和异丙醇试验。

4　防治

4.1　预防　严格掌握用药指征。对已确诊为G6PD缺乏等红细胞酶病和UHb者均需避免使用可诱发DOHA的药物。对应用可能引起DIHA的药物需定期监测。

4.2　治疗　一旦发生溶血,应按以下处理。

4.2.1　停药　为最关键的治疗措施,同时停药试验也有利于诊断。对多数病人停药后溶血迅速停止。

4.2.2　控制感染　积极控制感染,对DOHA患者可防止诱发急性溶血危象。

4.2.3　改善溶血的药物　有报告大剂量口服维生素E能够改善G6PD、谷胱甘肽合成酶缺乏者的溶血状态。

4.2.4　肾上腺皮质激素　一般认为对药物性溶血性贫血无效。但对DIHA中的免疫复合物型及重症患者短期应用可能有益。

4.2.5　输血　对本病患者有一定危险性,需权衡利弊。如非输不可,应认真选择患者血清与供体红细胞最相合的血液。

4.2.6　脾切除　UHb病时,脾切除可使溶血改善,尤其是同位素检查提示脾脏为红细胞破坏的主要场所者。

(收稿日期:1999-03-10)

(本文编辑　姜杰新)

14医师进修杂志1999年6月第22卷第6期