非小细胞肺癌(NSCLC) 患者 EGFR 突变类型

ＮＳＣＬＣ患者EGFR 突变类型
为使患者尽可能地从最有效的治疗中受益，只要条件许可，所有非小细胞肺癌患者和含腺癌成分的其他类型肺癌患者都应当尝试进行ＥＧＦＲ基因突变检测。

ＥＧＦＲ基因位于第７号染色体ｐ１２-ｑ２２区上，包括２８个外显子区域。

与ＮＳＣＬＣ相关的ＥＧＦＲ基因突变主要集中在酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ，ＴＫ）区域的１８～２１号外显子上，包括
３０余种突变。

ＮＳＣＬＣ患者EGFR 突变类型
18外显子基因突变G719X 基因突
变亚洲NSCLC 患者中，G719X 突变约占EGFR 突变总数的2%~3%，是18外显子最常见的突变类型。

对于G719X 突变的患者，临床上使用二
代TKIs 作为首选靶向药物预后或许更好。

E709X 点突变E709X 是发生于18外显子的少见敏感突变之一，约占EGFR 突变
总数的1.5%。

近年来发表的临床研究或个案报道中，E709X 突变的患
者对一代TKIs 的疗效反应不一，或病情得到控制或出现疾病进展。

二
代TKIs 治疗E709X 突变的NSCLC 患者是否比一代TKIs 更具生存优
势仍待更大样本的临床研究进一步证实。

DelE709_T710i
nsX 点突变DelE709_T710insX 是发生在第709位外显子上的缺失/插入突
变，约占EGFR 突变总数的0.16%。

目前尚缺乏关于DelE709_T710insX 对一代TKIs 敏感程度的系统性研究。

在临床应用
方面，二代TKIs 对DelE709_T710insX 突变的NSCLC 患者临床
疗效是否更好仍缺乏临床证据。

19外显子基因突变
缺失突变外显子19缺失突变超过20种，包括大的缺失突变、缺失合并点突变、
缺失并插入突变等。

其中最常见的就是小的外显子747-750LREA 模体
框内缺失，约占EGFR 总突变类型的40%~50%。

多项大型一线Ⅲ期临床
研究已证实，与传统化疗相比，一代TKIs 如吉非替尼、厄洛替
尼可以明显提高Del19和L858R 患者的客观有效率（超过
70%）、延长无进展生存期（达9~12个月）和总生存期（达20~24个
月)。

框内插入突变
19外显子框内插入突变约占19外显子突变总数的2%，在EGFR 突
变总数中所占比例不足1%。

由于19外显子插入突变的发生率低，目前仅见个案报道。

L747位点突变目前临床报道的L747位点突变包括L747P 和L747S 两种。

研究提示
我们19外显子L747位点突变对TKIs耐药程度高。

D761Y点突变D761Y是除了T790M突变之外的少见获得性耐药突变，可以继发于TKIs治疗后，也可见于未经TKIs治疗的患者；D761Y原发突变少见，多与L858R或者Del19复合出现，也可继发于T790M耐药突变的患者。

其他少见点突变略
20外显子基因突变框内重复/插入
突变
EGFR20外显子框内重复/插入突变约占EGFR突变总数的4%，为继
del19、L858R之后比例最多的EGFR突变类型。

临床研究已证实，EGFR
外显子20插入突变中的绝大多数都对一、二代TKIs（吉非替尼、厄洛
替尼、阿法替尼）不敏感，总体有效率仅为3%~8%。

T790M点突变
尽管吉非替尼、阿法替尼治疗NSCLC EGFR敏感突变阳性NSCLC患者
的无进展生存期更长、生活质量更高、客观缓解率也更好，但总有治疗
过程（约6~12个月）中均不可避免地会出现耐药和肿瘤复发。

其中
50%的获得性耐药与T790M突变有关。

原发性T790M耐药突变较少
见。

S768I点突变
S768I在EGFR突变的患者中发生率约为 1.5%~3%。

多与Del19、
G719X、E709X、L861X等位点突变联合出现。

一直以来S768I单突变
对一代TKIs敏感性的研究结果存在争议。

早期研究中，S768I突变类
型的NSCLC患者对一代TKIs敏感性不一，经TKIs治疗后或PFS、
OS延长，或较早表现出疾病进展。

近来几项临床研究证明，
S768I点突变同EGFRG719X、E709X突变相似，亦对一代TKIs中
度敏感，但敏感性不如经典的Del19和L858R突变；且研究亦证实与
一代TKIs相比，二代TKIs对S768I患者疗效更具优势。

提示我们
对S768I突变的患者，临床使用二代TKIs更能使患者生存获益。

但是
众所周知，二代TKIs较一、三代TKIs毒副反应更重，因此用药时仍需
结合患者病情综合考虑。

C797S/G点突
变
外显子20C797S/G突变发生于T790M耐药突变后6~17个月，为三
代TKIs获得性耐药突变。

其他点突变略
21外显子基因突变L858R点突变
L858R点突变是发生在EGFR第21位外显子的亮氨酸—精氨酸缺失，
是最常见的EGFR突变类型之一，约占亚洲NSCLC患者EGFR突变
总数的45%。

多项研究已证实，L858R点突变为一线TKIs的敏感突变
类型。

L861点突变
目前研究报道的外显子21L861位点突变包括L861Q和L861R两种。

多项研究表明，L861Q单突变的临床特性与G719X、S768I、E709X相
似：对一代TKIs相对敏感，但敏感性低于经典的敏感性Del19/L858R突
变，且二代TKIs对L861Q单突变患者的疗效优于一代TKIs。

关于
L861R点突变的临床报道较少见。

T854A点突变
T854A点突变与L747S、D761Y点突变统称为“非T790M继发耐药突
变”，对于T854A单突变或复合突变的NSCLC患者一线使用三代不
可逆性TKIs可能是较为合理的选择。

其他少见突变略
复合突变略略
ＥＧＦＲ基因突变的发生率在女性、非吸烟者、腺癌、亚裔人群中发生频率较高。

ＮＳＣＬＣ患者中２种常见ＥＧＦＲ突变类型是１９号外显子缺失突变和２１号外显子Ｌ８５８Ｒ点突变，在ＥＧＦＲ突变阳性人群中占比９０％。

王亮等研究118例非小细胞肺癌EGFR基因检测中，EGFR基因总突变率为41.5%（49/118）。

其中外显子18突变4例（8.0%），为G719X突变；外显子19突变26例（52.0%），为缺失突变；外显子20突变2例（4.0%），为插入突变；外显子21突变18例（36.0%），其中15例为EGFR基因L858R 突变，3例为L861Q突变；其中1例患者为EGFR基因外显子18和21双重突变。

与文献报道一致。

参考文献
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