淋巴细胞库的发育
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31
CD 4 与 CD 8 ：
32
CD
4 的 作 用 ：
33
三、T细胞的选择：
T细胞发育过程中CD4+CD8+ T细胞可通过正 选择（positive selection）和负选择（negative selection）作用而分化出具单一表面分子（CD4+8 －或CD4－8＋）的T细胞（single positive T cells）。
27
（三）成熟T细胞阶段 ：
——单阳性细胞阶段(SP)
• Small resting double positive thymocytes • ↓负选择(＞ 95%) ↓正选择(＜5%) • 克隆删除，细胞程序性死亡 ↓ • Small resting single positive thymocytes • 表达CD4+8－或CD4－8＋ → ↓ • 进入外周淋巴系统
• Double negative thymocytes • ↓ ↓ • 少数表达γ:δCD3+(1-5%) ↓ • Large active double positive thymocytes • 表达PTα:β+,CD3＋, CD4+,CD8+ →↓ • Small resting double positive thymocytes • ↑ 表达α:β+,CD3＋, CD4+,CD8+
• • • • • • • 巨嗜细胞 血管内皮细胞 前脂肪细胞 脂肪细胞 纤维母细胞 细胞外基质 等等
cell)的作用：
18
HSC的发育需要骨髓基质细胞：
19
(二)骨髓基质细胞的作用：
• 1、连接作用： • 通过stromal cell 上的细胞粘附分子 (CAMs)与发育中的 B细胞上的配基反 应，使两者粘附在 一起。 • 2、提供生长因子： • 如干细胞因子 (SCF)等。
basophil
common myeloid progenitor
common lymphoid progenitor plasma cell
mast cell monocyte macrophage
Natural Killer cell
第一节：B淋巴细胞的发育
（ The development of B lymphocytes） •
第三章：淋巴细胞库的发育
(The development of lymphocyte repertoires)
• 第一节：B淋巴细胞的发育 • 第二节：T淋巴细胞的发育
造血干细胞：
(hematopoietic stem cell ，HSC) •
HSC是存在于造血组织中的一群原始造血 细胞。具有自我分化与增值的特点，是各种血细 胞的共同祖先，也称多能干细胞（ Pluripotent hematopoietic stem cell ，PSC）。 • 所有的血细胞,包括参与特异性免疫的淋巴 细胞,都是由骨髓内的多能干细胞发育、分化而 来的。
11
B细胞发育的不同阶段：
12
4、成熟（mature）B细胞阶段：
• immature B cell • →Mature B cell ← • ↑ 表达smIgM、 smIgD， • CD19 + 、CD20 + ， CD21 + 又称为幼稚B细胞 (Naï ve B cell)
具有接受抗原的刺 → 激并发生增殖分化 的能力，是抗体产 生的源泉细胞；其 中部分可成为记忆 性B细胞
39
34
1、正选择（positive selection）：
• 又称“阳性选择”或“胸腺教育”(thymic education)。 • T细胞利用胸腺表皮细胞做为其APC，除去亲 和性太高或太低的T细胞群，留下中度亲合力之T 细胞群。此步骤称T cells的“自身MHC限制”。
• 即：与自身MHC:自身肽复合体识别（中度亲合力） 的胸腺细胞可以成熟。
VL－JL重排，Pre-B cell 受体(链)在细胞表面表 达，同时有MHC-II表达， CD19+、20+
10
3、不成熟(immature)B细胞阶段：
• Small Pre-B cell • → immature B cell • ↑
•wk.baidu.com
smIgM同自身抗原结 L链重排完成， 合可产生抑制信号， smIgM，MHC-II类 使B细胞处于无功能 分子表达量增多， → 抑制状态，产生自身 CD19 + 、CD20 + ， 耐受。未与自身抗原 CD21 + 结合的发育为Mature B cell
T
骨髓
T祖细胞(Pro-T) ↓ CD4-CD8↓ CD4+CD8+ ↓ 正选择 (自身MHC限制) CD4+CD8+ 负选择(自身MHC耐受)
胸腺皮质
细 胞 发 育 的 部 位
胸腺髓质 周围淋巴组织
CD4+8-
CD8+438
小结：
• 1、B淋巴细胞的发育：两个阶段， 四个时期 • 2、骨髓基质细胞的作用，B细胞的 选择与动态变化 • 3、T细胞的发育：三个阶段 • 4、T细胞的选择 • 5、CD3、CD4、CD8
•Immunoglobulins •Complement •Clotting factors •Many others
•Lymphocytes (T cells, B cells & NK cells) •Monocytes
免疫细胞的 产生
platelets megakaryocyte T Lymphocyte Pluripotent hematopoietic neutrophil stem cell B Lymphocyte eosinophil
21
三、 B细胞的选择：
• 1、与自身抗原结合：
• (1) immature Bcell与多价的自身抗原结合后， 被克隆删除(clonal deletion)，导致细胞程序性死 亡(apoptosis)。 • (2) immature Bcell与可溶的(低价)自身抗原结 合后，迁移到外周，产生无反应的Bcell。
Blood
血液的成分
Serum or Plasma Leukocytes, Platelets and RBC
Serum Proteins
Mononuclear Cells
Polymorphonuclear leukocytes (or Granulocytes)
•Neutrophils •Eosinophils •Basophils
35
2、负选择（negative selection）
又称“阴性选择”。
经过正选择作用的T细胞群，对自体抗原 有专一性识别者会再度被删除，此即为负选择 作用。此步骤称T cells的“自身MHC耐受”。 即：识别自身MHC:自身肽复合体的胸腺细胞被 克隆删除。
36
正 选 择 与 负 选 择 ：
37
23
第二节：T淋巴细胞的发育
（ The development of T lymphocytes）
• T细胞是在骨髓内产生，在胸腺内分化成熟的。 T细胞分化的成熟要经过迁移和繁殖、分化和选择 的过程。 • 在机体的T细胞库中，除具有不同抗原特异性外， 还有两个基本特点： • (1) T细胞识别抗原受到自身MHC分子的限制。 • (2)成熟T细胞库是自我耐受的，即：它不能单 独识别自身MHC分子以及和自身MHC分子结合的 自身抗原。
30
• 2、CD3：
•
与TCR形成复合体(T-cell receptor complex)。
• 3、 CD4， CD8：
（1）做为TCR的共受体(co-receptor)。 （2）作为粘附分子(adhesion molecules)协助T细 胞与抗原呈递细胞紧密连接。 （3）在T细胞内部传递信号(signal transducers)。
细胞受抗原刺激后，继续分化为浆细胞。
6
B细胞发育的二个时期：
7
(一)非抗原依赖期：
• 四个阶段：
• • • • (1)祖B细胞（pro-B）阶段 (2)前B细胞（pre-B）阶段 (3)不成熟（immature） B细胞阶段 (4)成熟（mature） B细胞阶段
8
1、(始)祖B细胞（pro-B）阶段：
鸟类的法氏囊(bursa of fabricius)是B细胞分化 的场所。哺乳动物在胚胎早期，B细胞分化的最早 部位是卵黄囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨 髓内分化成熟。
一、B细胞发育的二个时期:
• 非抗原依赖期： • B细胞分化在中枢免疫器官（骨髓）内进
行。不依赖于抗原，但依赖于骨髓基质细胞。
• 抗原依赖期： • B细胞分化在周围免疫器官内进行，成熟B
20
基本过程：
•
• •
•
•
(1)stem cell和early pro-Bcell通过其表面的配基（整 合素）与stromal cell表面的CAMs结合。 (2)这一结合启动了early pro-Bcell表面的络氨酸激 酶受体与stromal cell上的SCF结合。 (3)激酶被激活，导致early pro-Bcell分化成late proBcell和pre-Bcell。 (4) stromal cell分泌细胞因子IL-7，被late pro-Bcell 和pre-Bcell识别。 (5) pre-Bcell发育为immature Bcell。
28
T 细 胞 发 育 的 几 个 主 要 阶 段
29
二、CD3、CD4、CD8： 1、成熟T細胞亚群（subset）：
（1）CD4+ T cell subset：与MHC class II分
子识别的T细胞群。
（2）CD8+T cell subset：与MHC class I分子
识别的T细胞群。
• 发生于人胚胎的第9周 ，小鼠胚胎的第14天。
• Stem cell → Early Pro-B cell → Late Pro-B cell ↑ ↑
DH－JH基因重 排，无smIg表 达 VH－DJH基因 重排，无smIg 表达， CD19+
9
2、前B细胞（pre-B）阶段：
• Late Pro-B cell → Large Pre-B cell • ↑ 终止H链基因重排， 无smIg表达，但部 分Pre-B cell 受体( 链)在细胞表面表达 → Small Pre-B cell ↑
• 2、不与自身抗原结合：
• immature Bcell迁移到外周，发育为mature Bcell。
22
四、 B细胞的动态变化：
• 当mature Bcell进入外周时：
• 一部分不进入淋巴小泡，不能与抗原结合， 只能存活3天左右，称short-lived Bcell。 • 一部分进入淋巴小泡，可被抗原结合，可 存活3－8周，称long-lived Bcell。
——双阴性细胞阶段( DN)
• Stem cell →double negative thymocytes cells • ↑
TCR－， CD4－， CD8－
但出现一些细胞表面分 子，如CD2、CD5及CD7 TCRγ、δ、βchain基因 重组
26
（二）不成熟胸腺细胞阶段 ：
——双阳性细胞阶段(DP)
13
(二)抗原依赖期：
• 幼稚B细胞释放至周围淋巴组织，构 成B细胞库，经抗原刺激后，可继续分化 为合成和分泌抗体的浆细胞，即抗原依 赖的分化阶段。
14
15
B 细 胞 的 发 育
B 细 胞 发 育 的 部 位
16
细胞周期与B细胞的激活：
17
二、骨髓基质细胞(stromal
• (一)骨髓基质细胞： • 包括：
24
一、T细胞发育的三个阶段:
• （一）早期胸腺细胞阶段：双阴性细胞阶段
( double negative ，DN)
• （二）不成熟胸腺细胞阶段 ：双阳性细胞
阶段(double positive，DP)
• （三）成熟T细胞阶段 ：单阳性细胞阶段
(single positive，SP)
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（一）早期T细胞发育阶段：
CD 4 与 CD 8 ：
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CD
4 的 作 用 ：
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三、T细胞的选择：
T细胞发育过程中CD4+CD8+ T细胞可通过正 选择（positive selection）和负选择（negative selection）作用而分化出具单一表面分子（CD4+8 －或CD4－8＋）的T细胞（single positive T cells）。
27
（三）成熟T细胞阶段 ：
——单阳性细胞阶段(SP)
• Small resting double positive thymocytes • ↓负选择(＞ 95%) ↓正选择(＜5%) • 克隆删除，细胞程序性死亡 ↓ • Small resting single positive thymocytes • 表达CD4+8－或CD4－8＋ → ↓ • 进入外周淋巴系统
• Double negative thymocytes • ↓ ↓ • 少数表达γ:δCD3+(1-5%) ↓ • Large active double positive thymocytes • 表达PTα:β+,CD3＋, CD4+,CD8+ →↓ • Small resting double positive thymocytes • ↑ 表达α:β+,CD3＋, CD4+,CD8+
• • • • • • • 巨嗜细胞 血管内皮细胞 前脂肪细胞 脂肪细胞 纤维母细胞 细胞外基质 等等
cell)的作用：
18
HSC的发育需要骨髓基质细胞：
19
(二)骨髓基质细胞的作用：
• 1、连接作用： • 通过stromal cell 上的细胞粘附分子 (CAMs)与发育中的 B细胞上的配基反 应，使两者粘附在 一起。 • 2、提供生长因子： • 如干细胞因子 (SCF)等。
basophil
common myeloid progenitor
common lymphoid progenitor plasma cell
mast cell monocyte macrophage
Natural Killer cell
第一节：B淋巴细胞的发育
（ The development of B lymphocytes） •
第三章：淋巴细胞库的发育
(The development of lymphocyte repertoires)
• 第一节：B淋巴细胞的发育 • 第二节：T淋巴细胞的发育
造血干细胞：
(hematopoietic stem cell ，HSC) •
HSC是存在于造血组织中的一群原始造血 细胞。具有自我分化与增值的特点，是各种血细 胞的共同祖先，也称多能干细胞（ Pluripotent hematopoietic stem cell ，PSC）。 • 所有的血细胞,包括参与特异性免疫的淋巴 细胞,都是由骨髓内的多能干细胞发育、分化而 来的。
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B细胞发育的不同阶段：
12
4、成熟（mature）B细胞阶段：
• immature B cell • →Mature B cell ← • ↑ 表达smIgM、 smIgD， • CD19 + 、CD20 + ， CD21 + 又称为幼稚B细胞 (Naï ve B cell)
具有接受抗原的刺 → 激并发生增殖分化 的能力，是抗体产 生的源泉细胞；其 中部分可成为记忆 性B细胞
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1、正选择（positive selection）：
• 又称“阳性选择”或“胸腺教育”(thymic education)。 • T细胞利用胸腺表皮细胞做为其APC，除去亲 和性太高或太低的T细胞群，留下中度亲合力之T 细胞群。此步骤称T cells的“自身MHC限制”。
• 即：与自身MHC:自身肽复合体识别（中度亲合力） 的胸腺细胞可以成熟。
VL－JL重排，Pre-B cell 受体(链)在细胞表面表 达，同时有MHC-II表达， CD19+、20+
10
3、不成熟(immature)B细胞阶段：
• Small Pre-B cell • → immature B cell • ↑
•wk.baidu.com
smIgM同自身抗原结 L链重排完成， 合可产生抑制信号， smIgM，MHC-II类 使B细胞处于无功能 分子表达量增多， → 抑制状态，产生自身 CD19 + 、CD20 + ， 耐受。未与自身抗原 CD21 + 结合的发育为Mature B cell
T
骨髓
T祖细胞(Pro-T) ↓ CD4-CD8↓ CD4+CD8+ ↓ 正选择 (自身MHC限制) CD4+CD8+ 负选择(自身MHC耐受)
胸腺皮质
细 胞 发 育 的 部 位
胸腺髓质 周围淋巴组织
CD4+8-
CD8+438
小结：
• 1、B淋巴细胞的发育：两个阶段， 四个时期 • 2、骨髓基质细胞的作用，B细胞的 选择与动态变化 • 3、T细胞的发育：三个阶段 • 4、T细胞的选择 • 5、CD3、CD4、CD8
•Immunoglobulins •Complement •Clotting factors •Many others
•Lymphocytes (T cells, B cells & NK cells) •Monocytes
免疫细胞的 产生
platelets megakaryocyte T Lymphocyte Pluripotent hematopoietic neutrophil stem cell B Lymphocyte eosinophil
21
三、 B细胞的选择：
• 1、与自身抗原结合：
• (1) immature Bcell与多价的自身抗原结合后， 被克隆删除(clonal deletion)，导致细胞程序性死 亡(apoptosis)。 • (2) immature Bcell与可溶的(低价)自身抗原结 合后，迁移到外周，产生无反应的Bcell。
Blood
血液的成分
Serum or Plasma Leukocytes, Platelets and RBC
Serum Proteins
Mononuclear Cells
Polymorphonuclear leukocytes (or Granulocytes)
•Neutrophils •Eosinophils •Basophils
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2、负选择（negative selection）
又称“阴性选择”。
经过正选择作用的T细胞群，对自体抗原 有专一性识别者会再度被删除，此即为负选择 作用。此步骤称T cells的“自身MHC耐受”。 即：识别自身MHC:自身肽复合体的胸腺细胞被 克隆删除。
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正 选 择 与 负 选 择 ：
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第二节：T淋巴细胞的发育
（ The development of T lymphocytes）
• T细胞是在骨髓内产生，在胸腺内分化成熟的。 T细胞分化的成熟要经过迁移和繁殖、分化和选择 的过程。 • 在机体的T细胞库中，除具有不同抗原特异性外， 还有两个基本特点： • (1) T细胞识别抗原受到自身MHC分子的限制。 • (2)成熟T细胞库是自我耐受的，即：它不能单 独识别自身MHC分子以及和自身MHC分子结合的 自身抗原。
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• 2、CD3：
•
与TCR形成复合体(T-cell receptor complex)。
• 3、 CD4， CD8：
（1）做为TCR的共受体(co-receptor)。 （2）作为粘附分子(adhesion molecules)协助T细 胞与抗原呈递细胞紧密连接。 （3）在T细胞内部传递信号(signal transducers)。
细胞受抗原刺激后，继续分化为浆细胞。
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B细胞发育的二个时期：
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(一)非抗原依赖期：
• 四个阶段：
• • • • (1)祖B细胞（pro-B）阶段 (2)前B细胞（pre-B）阶段 (3)不成熟（immature） B细胞阶段 (4)成熟（mature） B细胞阶段
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1、(始)祖B细胞（pro-B）阶段：
鸟类的法氏囊(bursa of fabricius)是B细胞分化 的场所。哺乳动物在胚胎早期，B细胞分化的最早 部位是卵黄囊，此后在脾和骨髓，出生后则在骨 髓内分化成熟。
一、B细胞发育的二个时期:
• 非抗原依赖期： • B细胞分化在中枢免疫器官（骨髓）内进
行。不依赖于抗原，但依赖于骨髓基质细胞。
• 抗原依赖期： • B细胞分化在周围免疫器官内进行，成熟B
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基本过程：
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(1)stem cell和early pro-Bcell通过其表面的配基（整 合素）与stromal cell表面的CAMs结合。 (2)这一结合启动了early pro-Bcell表面的络氨酸激 酶受体与stromal cell上的SCF结合。 (3)激酶被激活，导致early pro-Bcell分化成late proBcell和pre-Bcell。 (4) stromal cell分泌细胞因子IL-7，被late pro-Bcell 和pre-Bcell识别。 (5) pre-Bcell发育为immature Bcell。
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T 细 胞 发 育 的 几 个 主 要 阶 段
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二、CD3、CD4、CD8： 1、成熟T細胞亚群（subset）：
（1）CD4+ T cell subset：与MHC class II分
子识别的T细胞群。
（2）CD8+T cell subset：与MHC class I分子
识别的T细胞群。
• 发生于人胚胎的第9周 ，小鼠胚胎的第14天。
• Stem cell → Early Pro-B cell → Late Pro-B cell ↑ ↑
DH－JH基因重 排，无smIg表 达 VH－DJH基因 重排，无smIg 表达， CD19+
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2、前B细胞（pre-B）阶段：
• Late Pro-B cell → Large Pre-B cell • ↑ 终止H链基因重排， 无smIg表达，但部 分Pre-B cell 受体( 链)在细胞表面表达 → Small Pre-B cell ↑
• 2、不与自身抗原结合：
• immature Bcell迁移到外周，发育为mature Bcell。
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四、 B细胞的动态变化：
• 当mature Bcell进入外周时：
• 一部分不进入淋巴小泡，不能与抗原结合， 只能存活3天左右，称short-lived Bcell。 • 一部分进入淋巴小泡，可被抗原结合，可 存活3－8周，称long-lived Bcell。
——双阴性细胞阶段( DN)
• Stem cell →double negative thymocytes cells • ↑
TCR－， CD4－， CD8－
但出现一些细胞表面分 子，如CD2、CD5及CD7 TCRγ、δ、βchain基因 重组
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（二）不成熟胸腺细胞阶段 ：
——双阳性细胞阶段(DP)
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(二)抗原依赖期：
• 幼稚B细胞释放至周围淋巴组织，构 成B细胞库，经抗原刺激后，可继续分化 为合成和分泌抗体的浆细胞，即抗原依 赖的分化阶段。
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B 细 胞 的 发 育
B 细 胞 发 育 的 部 位
16
细胞周期与B细胞的激活：
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二、骨髓基质细胞(stromal
• (一)骨髓基质细胞： • 包括：
24
一、T细胞发育的三个阶段:
• （一）早期胸腺细胞阶段：双阴性细胞阶段
( double negative ，DN)
• （二）不成熟胸腺细胞阶段 ：双阳性细胞
阶段(double positive，DP)
• （三）成熟T细胞阶段 ：单阳性细胞阶段
(single positive，SP)
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（一）早期T细胞发育阶段：