肠道菌群与肠黏膜屏障

肠道菌群与胃肠免疫
产生多种 抗原物质 促进机体免疫功能
促进吞噬 细胞活力
肠道正常菌群
刺激免疫细胞
发挥特异性 免疫功能
促进B细胞 产生抗体
肠道菌群的营养吸收功能
氨基降解
+
氨
蛋白质
肠道正常菌群
乳酸 醋酸
β-葡萄糖醛酸酶、 硫化酶
胆固醇等进入 肝胆循环
降低肠道pH
有利于钙、铁、 vit.D的吸收 vit.D
肠炎沙门菌
菌群正常 正常
甚 麽Baidu Nhomakorabea原 因?
黏膜屏障的破坏
肠粘膜屏障的损伤
粘膜局部的直接损伤---化疗药物,肠梗阻, 粘膜局部的直接损伤---化疗药物,肠梗阻,
血管性病变 血性休克的应激性损伤
全身性严重疾病---创伤,烧伤,中毒感染, 全身性严重疾病---创伤,烧伤,中毒感染, 失
肠道菌群失调--肠道菌群失调---如伪膜性肠炎 长期胃肠外营养 免疫功能损伤: 免疫功能损伤: 如IBD
正常胃肠道菌群(二）
二、不同类菌在肠道的空间分布 肠道菌群在肠腔内形成3个生物层 个生物层： 肠道菌群在肠腔内形成 个生物层： 1. 深层 紧贴粘膜表面并与粘膜上皮粘连形成细菌生物 深层: 膜的菌群, 称为膜菌群, 主要是双歧杆菌和乳酸杆菌, 膜的菌群 称为膜菌群 主要是双歧杆菌和乳酸杆菌 为 肠共生菌, 属厌氧菌, 是肠道中最具生理意义的两种菌, 肠共生菌 属厌氧菌 是肠道中最具生理意义的两种菌 对机体有益无害； 对机体有益无害； 2. 中层 为粪杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌等 中层: 为粪杆菌、消化链球菌、 厌氧菌； 厌氧菌； 3. 表层 表层细菌可游动称为腔菌群 主要是大肠杆菌、 表层: 表层细菌可游动称为腔菌群, 主要是大肠杆菌、 肠球菌等需氧和兼性需氧菌。 肠球菌等需氧和兼性需氧菌。 深层和中层菌群均为肠道的优势菌群， 深层和中层菌群均为肠道的优势菌群，具有营养和 免疫调节作用，为生理性菌群； 免疫调节作用，为生理性菌群；表层菌群为肠道非优 势菌群，特定条件下具有侵袭性，对人体有害， 势菌群，特定条件下具有侵袭性，对人体有害，称为 条件致病菌。 条件致病菌。
肠黏膜屏障的概念
肠道是机体最大的细菌和毒素集散地。 肠道是机体最大的细菌和毒素集散地。 为什么机体并无中毒或感染现象？ 为什么机体并无中毒或感染现象？ 肠黏膜屏障— —肠黏膜屏障—
肠道黏膜的功能
选择性过滤功能-吸收人体需要的营养 选择性过滤功能物质 屏障功能-防止有害物质的进入(微生物\ 屏障功能-防止有害物质的进入(微生物\ 各种抗原)
1000g 20g 20g
(78.67%)
200g 20g
正常胃肠道菌群(一）
一、细菌在胃肠道各部位的定植情况 由于胃内酸度高、含大量消化酶, 不适合细菌生长, 胃: 由于胃内酸度高、含大量消化酶 不适合细菌生长 胃内菌 量很少, 量很少 <1000个, 主要是需氧抗酸的革兰阳性菌 如链球菌、 个 主要是需氧抗酸的革兰阳性菌, 如链球菌、 葡萄球菌、乳酸杆菌和念珠菌, 另外还有幽门螺杆菌； 葡萄球菌、乳酸杆菌和念珠菌 另外还有幽门螺杆菌； 空肠: 含大量消化酶、蠕动强烈、肠液流量大, 空肠 含大量消化酶、蠕动强烈、肠液流量大 足以将细菌在 繁殖前冲洗到远端回肠和结肠，细菌数量约10 繁殖前冲洗到远端回肠和结肠，细菌数量约 5个, 仍以革兰 阳性需氧菌为主； 阳性需氧菌为主； 回肠: 在远端回肠，肠液流量少、蠕动减慢，细菌数逐渐增加， 回肠 在远端回肠，肠液流量少、蠕动减慢，细菌数逐渐增加， G-菌开始超过 +菌, 总数 3-107个, 以厌氧菌为主 如乳酸杆 菌开始超过G 总数10 以厌氧菌为主, 类杆菌、大肠杆菌等； 菌、类杆菌、大肠杆菌等； 结肠: 结肠内菌量多达10 厌氧菌占绝对优势, 结肠 结肠内菌量多达 11-1012个, 厌氧菌占绝对优势 >98 菌种达400多种 主要菌种为类杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌 多种,主要菌种为类杆菌 ％,菌种达 菌种达 多种 主要菌种为类杆菌、乳酸杆菌、 及厌氧的G+球菌, 粪便重量的40%由细菌组成。 及厌氧的 球菌 粪便重量的 由细菌组成。 由细菌组成
免疫屏障
肠道是人体最大的免疫器官，其中： 肠道是人体最大的免疫器官，其中： 是人体最大的免疫器官 肠黏膜细胞：APC作用 肠黏膜细胞：APC作用 肠巨噬细胞-在内毒素刺激下分泌TNF-α 巨噬细胞-在内毒素刺激下分泌TNFTNF IgA-抑制致病菌定植;中和毒素;包裹G IgA-抑制致病菌定植;中和毒素;包裹G-菌; 肥大细胞-一种特殊分化的膜细胞， 肥大细胞-一种特殊分化的膜细胞，有抗 细胞 递呈作用，促进辅助T淋巴细胞的形成， 原递呈作用，促进辅助T淋巴细胞的形成， 释放细胞因子如TNF TNF释放细胞因子如TNF-α,调节肠道通透性
合成多种维生素，如叶酸，B、K族维生素
肠道菌群与肿瘤发生的可能关系
双歧杆菌 粪 杆 菌 粪链球菌 致病性 类杆菌
参与N 参与N-亚硝酸 盐的降解
抑癌
致癌物质
促癌突变
影响肠道菌群的因素
胃 肠蠕动 酸 菌群失调
不合理应用抗生素
化疗/ 化疗/放疗
外科手术
小肠细菌过度生长
影响肠道菌群的其它因素或疾病
年龄：老年人肠道双歧杆菌明显减少， 年龄：老年人肠道双歧杆菌明显减少，而产硫化氢和吲哚的
肠道菌群生物拮抗作用
生物拮抗：微生物之间的相互制约、 生物拮抗：微生物之间的相互制约、相互排斥
形成生物屏障，防止外籍菌侵入
正常微 生物群
抑制外籍菌生长 降低肠道微环境pH
营养争夺占优势，限制外籍菌生长繁殖
产生类抗生素物质，抑制、杀伤外籍菌
占位保护
生物夺氧
无毒、无害、非致病性耗氧微生物( 无毒、无害、非致病性耗氧微生物(如蜡样 芽胞枯草芽胞杆菌等)暂时在肠道内定植， 芽胞枯草芽胞杆菌等)暂时在肠道内定植， 使局部环境氧分子浓度降低，造成适合正常 使局部环境氧分子浓度降低，造成适合正常 肠道优势菌群—厌氧菌生长的微环境， 肠道优势菌群—厌氧菌生长的微环境，促进 厌氧菌的生长， 厌氧菌的生长，最终恢复正常的微生态平衡。
肠道菌群与肠粘膜屏障
人体微生态系统
1g 10g
人体体表/体腔菌群种类达500 人体体表/体腔菌群种类达500余种 500余种 数量达100万亿个（ 数量达100万亿个（人体体细胞只有 100万亿个 10万亿个 万亿个） 10万亿个） 重量约1271 重量约1271克，相当于肝脏的重量 1271克 99.9%是以双歧杆菌和类杆菌为主 99.9%是以双歧杆菌和类杆菌为主 的专性厌氧菌 0.1%是以肠杆菌科细菌为主的兼性 0.1%是以肠杆菌科细菌为主的兼性 厌氧菌
免疫机制 非免疫机制（机械、化学屏障） 非免疫机制（机械、化学屏障）
肠粘膜屏障
部分构成： 由4部分构成： 部分构成 1. 正常肠道生理性膜菌群构成生物屏障。 正常肠道生理性膜菌群构成生物屏障 生物屏障。 2. 完整无损的粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接 完整无损的粘膜上皮细胞、 和覆盖于上皮表面的稠厚黏液构成机械屏障 机械屏障。 和覆盖于上皮表面的稠厚黏液构成机械屏障。 3. 肠道淋巴组织及其产生分泌型 肠道淋巴组织及其产生分泌型IgA分布于粘 分布于粘 膜表面形成免疫屏障 免疫屏障。 膜表面形成免疫屏障。 4. 化学屏障 胃肠液、胆汁、溶菌酶、肽类等 化学屏障:胃肠液 胆汁、溶菌酶、 胃肠液、 肝轴屏障: 当肠道内的细菌、 肠－肝轴屏障 当肠道内的细菌、氨和胺类及 内毒素经过门静脉转移至肝脏，可经Kupffer 内毒素经过门静脉转移至肝脏，可经 细胞杀灭和清除。 细胞杀灭和清除。
肠道正常菌群的生理功能
代谢与 营养吸收
胃肠 免疫屏障
生物化学屏障
维持 内环境稳定
肠道菌群
生物拮抗作用 抑癌作用
促进微生态平衡及保护宿主健康的作用
肠道菌群的生理作用
1.物质代谢作用:促进食物消化、代谢产生如乙酸、丙酸、 1.物质代谢作用:促进食物消化、代谢产生如乙酸、丙酸、 物质代谢作用 丁酸等，使肠道PH下降，有利于铁、钙和维生素D吸收； PH下降 丁酸等，使肠道PH下降，有利于铁、钙和维生素D吸收； 肠道菌参与分解蛋白质和尿素等。 肠道菌参与分解蛋白质和尿素等。 2.合成维生素 肠道菌可合成多种维生素，包括维生素K 合成维生素: 2.合成维生素: 肠道菌可合成多种维生素，包括维生素K、 叶酸、泛酸等。 B族、叶酸、泛酸等。 3.性激素代谢 肠道菌群参与性激素的肝肠循环代谢。 性激素代谢： 3.性激素代谢：肠道菌群参与性激素的肝肠循环代谢。 4.药物代谢 参与许多口服药代谢， 药物代谢： 4.药物代谢：参与许多口服药代谢，使其活性及毒性发 生改变,如柳氮磺胺吡啶。 生改变,如柳氮磺胺吡啶。 5.防御病原体侵犯 通过直接产生细菌素、 防御病原体侵犯： 5.防御病原体侵犯：通过直接产生细菌素、毒性短链脂 肪酸、降解病原体毒素等杀死或抑制外袭菌； 肪酸、降解病原体毒素等杀死或抑制外袭菌；通过间接 刺激宿主免疫及清除机能。 刺激宿主免疫及清除机能。 6.诱导免疫耐受 诱导免疫耐受： 6.诱导免疫耐受：
肠道黏膜屏障破坏的后果
细菌易位(横向与纵向易位) 细菌易位(横向与纵向易位)
肠壁组织 肠道内细菌 肠系膜淋巴结 肠道黏膜 屏障破坏 细菌毒素 其他脏器 通过肠道 黏膜屏障 门静脉
肠道菌群的易位
1. 横向易位 肠道正常菌群由原定位向周围转移 横向易位: 肠道正常菌群由原定位向周围转移, 如胃酸过低，使小肠菌群过度繁殖。 如胃酸过低，使小肠菌群过度繁殖。 2. 纵向易位 指正常菌群从原定位向肠粘膜深处 纵向易位: 转移, 转移 即穿过粘膜上皮经淋巴管到达肠系膜淋巴 再进入脏器和血液循环； 结，再进入脏器和血液循环；也可通过肠道血管 进入全身组织器官，形成菌血症或脓毒血症， 进入全身组织器官，形成菌血症或脓毒血症，感 染组织器官(内源性感染 是最严重的细菌易位。 内源性感染)， 染组织器官 内源性感染 ，是最严重的细菌易位。 发生条件：肠粘膜屏障受损、通透性增加； 发生条件：肠粘膜屏障受损、通透性增加；某种 情况某些细菌过渡繁殖；免疫功能低下。 情况某些细菌过渡繁殖；免疫功能低下。
芽孢杆菌增多，肠道腐败过程快，有害物质产生多， 芽孢杆菌增多，肠道腐败过程快，有害物质产生多，加速老化 过程。 过程。
环境、体质及精神因素： 环境、体质及精神因素：如旅游性腹泻是肠道菌群不适应新
环境而产生菌群失调的后果。 环境而产生菌群失调的后果。
应激状态：胃肠道是机体应激反应的中心器官， 应激状态：胃肠道是机体应激反应的中心器官，应激使胃肠
正常胃肠道菌群(三）
肠道菌群种类和数量是相对稳定的，受饮食、 肠道菌群种类和数量是相对稳定的，受饮食、 生活习惯、地理环境、 生活习惯、地理环境、年龄及卫生条件的影响 而变化。正常情况下，肠道菌群、 而变化。正常情况下，肠道菌群、宿主和外部 环境建立起一个动态平衡， 环境建立起一个动态平衡，对人体健康起重要 作用。 作用。
粘膜损伤、萎缩，屏障功能下降，细菌及其内毒素易位， 粘膜损伤、萎缩，屏障功能下降，细菌及其内毒素易位，造成 菌群失调、菌血症及内毒素血症。 菌群失调、菌血症及内毒素血症。
小肠淤滞或胃酸缺乏：造成小肠细菌过渡增生。 小肠淤滞或胃酸缺乏：造成小肠细菌过渡增生。 肝病：肝病时消化道运动减弱、抗体、 肝病：肝病时消化道运动减弱、抗体、黏液及酸碱分泌 减少，肠黏膜屏障破坏，更有利于细菌增长及细菌易位。 减少，肠黏膜屏障破坏，更有利于细菌增长及细菌易位。 急慢性腹泻：腹泻使肠道常住菌大量排出， 急慢性腹泻：腹泻使肠道常住菌大量排出，过路菌比例 增加。洗肠？ 增加。洗肠？
生物屏障(益生菌)
肠道中的一种厌氧菌, 以黏附、 肠道中的一种厌氧菌, 以黏附、嵌 合等方式，形成膜样结构，通过其定 合等方式，形成膜样结构， 植抗力，阻止致病菌黏附到上皮细胞 植抗力，阻止致病菌黏附到上皮细胞 并能抑制致病菌的繁殖 并能抑制致病菌的繁殖
为什麽动物死亡
红霉素 链霉素等多种 大量抗生素 菌群紊乱 死亡
肠道屏障功能障碍的病生理
肠黏膜缺血及再灌注损伤-肠黏膜缺血及再灌注损伤-产生自由基致肠黏膜通透性增加 内毒素血症--由肠道G 菌过度繁殖产生, 内毒素血症--由肠道G-菌过度繁殖产生,经 -肠壁进入门脉 黏膜蛋白质供应缺乏--肠黏膜萎缩; 黏膜蛋白质供应缺乏--肠黏膜萎缩;通透性增 供应缺乏-细菌及毒素进入循环); T细胞 细胞↓ IgA↓ 加(细菌及毒素进入循环); T细胞↓、IgA↓ 肠道菌群失衡- 生菌减少, 肠道菌群失衡--益生菌减少,致病菌繁殖 菌群失衡
机械屏障
不移动水层（100-800um）、黏液层 不移动水层（100-800um）、黏液层 ）、 黏膜上皮细胞 细胞的紧密连接-特殊的膜样结构， 细胞的紧密连接-特殊的膜样结构，只允 许2μm以下的小分子通过 毛细血管内皮屏障 血流灌注
化学屏障
胆汁、多种消化酶、溶菌酶 胆汁、多种消化酶、 益生菌分泌的乙酸、 益生菌分泌的乙酸、细菌素