解热镇痛抗炎药

第十九章解热镇痛抗炎药及抗痛风药

导学

1．掌握：阿司匹林的作用、应用、不良反应及防治；对乙酰氨基酚的作用与应用。

2．熟悉：解热镇痛抗炎药的共性作用及作用机制。

3．了解：解热镇痛抗炎药、抗痛风药的分类；抗痛风药的作用与应用。

第一节解热镇痛抗炎药

一、概述

解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic and antiinflammatory drugs）是具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎抗风湿作用的药物。为与糖皮质激素类区别，又称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。前列腺素（prostaglandin；PG）是细胞膜磷脂的代谢产物，具有多种生理效应（图19-1）。NSAIDs的主要共同作用机制是抑制体内环氧合酶（cyclooxgenase，COX，环加氧酶，环氧酶，前列腺素合成酶），减少局部组织PG的合成与释放，从而产生解热、镇痛、抗炎抗风湿作用。临床主要用于发热、慢性钝痛和风湿性疾病的对症治疗。

1．解热下丘脑体温调节中枢通过对产热及散热两个过程的精细调节，维持体温于相对恒定水平。病理条件下，病原体及其毒素等外热源经免疫细胞吞噬处理后，产生并释放内热原（如白细胞介素-1，肿瘤坏死因子等），内热原作用于下丘脑体温调节中枢，增加PG合成，提高体温调定点，促使机体产热增加、散热减少，升高体温，引起发热。NSAIDs抑制下丘脑体温调节中枢COX，减少PG合成，主要通过增加散热而将发热体温降至正常，即解热。NSAIDs对正常体温无影响，临床用于缓解各种发热。

2．镇痛作用部位主要在外周。在组织损伤或发炎时，局部产生与释放致痛物质（也是致炎物质）如缓激肽、PG等。致痛物质作用于痛觉感受器引起疼痛，PG还提高痛觉感受器对其他致痛物质的敏感性，即PG的释放对炎性疼痛起到放大作用。NSAIDs抑制炎症部位COX，减少PG合成和释放，发挥镇痛作用。NSAIDs镇痛强度中等，对各种严重创

伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效，临床用于缓解伴PG增高的慢性钝痛（炎症性），如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等。

3．抗炎抗风湿炎症与风湿病灶，局部产生大量的PG，PG可导致血管扩张和组织水肿，与缓激肽、组胺、白三烯（LT）等其他致炎因子协同作用。除苯胺类外，NSAIDs抑制炎症与风湿病灶COX，减少PG合成和释放，具有抗炎抗风湿作用，能有效控制风湿热、风湿性及类风湿性关节炎的症状。

图19-1 花生四烯酸代谢及抗炎药物作用环节

二、常用药物

常用的解热镇痛抗炎药按化学结构可分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及有机酸类四类。各类药物均具有镇痛作用，但在抗炎作用方面则各具特点，如乙酰水杨酸和吲哚美辛的抗炎作用较强，某些有机酸的抗炎作用中等，而苯胺类几无抗炎作用。

（一）水杨酸类

水杨酸类药物包括阿司匹林、二氟尼柳等，阿司匹林最常用。

阿司匹林

阿司匹林（aspirin）又名乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）。

【药动学】口服后，小部分在胃、大部分在小肠吸收。0.5～2 h血药浓度达峰值。在吸收过程中与吸收后，迅速被胃粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸。因此，

阿司匹林血浆浓度低，血浆t1/2短（约15min）。水杨酸与血浆蛋白结合率高，可达80%～90%。以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织，可进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。水杨酸经肝药酶代谢，大部分代谢物与甘氨酸结合，少部分与葡萄糖醛酸结合后，自肾排泄。

尿液pH显著影响水杨酸盐排泄量，在碱性尿时可排出85%；而在酸性尿时仅5%。因为碱性尿中，水杨酸盐解离增多，重吸收减少而排出增加；酸性尿中则相反。肝代谢水杨酸能力有限。口服小剂量阿司匹林（＜1g）时，水解生成的水杨酸量较少，代谢按一级动力学进行，水杨酸血浆t1/2约2～3h；当剂量≥1g时，代谢即从一级动力学转变为零级动力学进行，t1/2延长为15～30h，如剂量再增大，血中游离水杨酸浓度将急剧上升，可突然出现中毒症状。

【药理作用及临床应用】

1．解热镇痛有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，治疗头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。

2．抗炎抗风湿抗炎抗风湿作用也较强，首选治疗风湿热和类风湿性关节炎。

3．抑制血小板聚集、抗血栓形成血栓素A2（TXA2）是诱发血小板聚集和血栓形成的重要内源性物质，阿司匹林抑制血小板膜COX，减少血小板中TXA2的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。但在高浓度时，阿司匹林也能抑制血管壁中COX，减少了前列环素（prostacyclin，PGI2）合成。PGI2是TXA2的生理拮抗剂，其合成减少可能促进血栓形成。因而建议采用小剂量（每日口服75～150mg）用于防止血栓形成。用于缺血性心脏病，包括稳定型、不稳定型心绞痛及进展性心肌梗死患者，能降低病死率及再梗死率。此外，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。对一过性脑缺血发作者，可防止脑血栓形成。

【不良反应】

短期应用副作用少；长期大量抗风湿则不良反应多见。

1．胃肠道反应最常见。口服可直接刺激胃粘膜，引起上腹不适、恶心、呕吐。血浓度高则刺激延脑催吐化学感受区（CTZ），也可致恶心及呕吐。较大剂量口服（抗风湿治

疗）可引起胃溃疡及不易察觉的胃出血（无痛性出血）；原有溃疡病者，症状加重。内源性PG对胃粘膜有保护作用，如将PGE2与阿司匹林同服，可减少后者引起的胃出血，其疗效与PGE2的剂量成比例，提示阿司匹林致溃疡可能与它抑制胃粘膜合成PG有关。

2．凝血障碍一般剂量阿司匹林就可抑制血小板聚集，延长出血时间。大剂量（＞5g ／d）或长期服用，还能抑制凝血酶原形成，延长凝血酶原时间，维生素K可以预防。

3．过敏反应少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。其发病机制与抑制COX，因PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯以及其他脂氧酶代谢产物增多，内源性支气管收缩物质居于优势，导致支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素治疗“阿司匹林哮喘”无效。

4．水杨酸反应阿司匹林剂量过大（＞5g／d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣等，总称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现。严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。

5．瑞夷综合征（Reye’s syndrome）据报道患病毒性感染伴有发热的儿童或青年服用阿司匹林后有发生瑞夷综合征的危险，表现为严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。

二氟尼柳

二氟尼柳（diflunisal）为水杨酸衍生物，口服吸收好，2-3h血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率为90%，在体内不被代谢，主要以结合型药物从尿中排泄，少量从乳汁排出。镇痛、抗炎作用比阿司匹林强且维持时间长，解热作用弱。主要治疗类风湿性关节炎、骨关节炎以及各种轻、中度疼痛。不良反应主要有恶心、呕吐、腹痛、头晕和皮疹等。

（二）苯胺类

对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢产物，两者均有较强的解热镇痛作用。但是它们的抗炎抗风湿作用很弱，没有临床应用价值。非那西丁不良反应大，已不再单独使用，仅作为复方制剂的一种成分。

对乙酰氨基酚