药物设计学第十章 基于化学基因组学的药物设计

4. 运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。
在实践中，从化合物库发现新颖的先导化合 物并非只用上述一种方法，而多数是综合运 用某些方法。 随着人类基因组、蛋白质组合生物芯片等研 究的进展，必将发现更多的疾病相关基因， 在针对这些靶标进行高通量筛选之前，必须 首先具有结构多样性、高品质、大范围的化 合物库可供筛选，这是高通量筛选技术的关 键，是发现有价值先导物的源泉。
化学信息学是化学科学的一门新的、交叉 领域的分支学科，它的产生与发展是基于 化学信息量指数般增长，特别是组合化学 及高通量筛选的迅速发展。 化学信息学的产生与发展是与药物研究与 开发息息相关的，但它的应用却覆盖了化 学学科的各个领域。对化学信息学的研究 也成为热门方向之一。
一、化学信息学的基本定义
了人力、物力和财力的巨大浪费。
药物研发失败率较高的原因
1. 商业性(5%)；
2. 动物实验毒性过大(11%)；
3. 药效不够(30%)；
4. 人体副作用过大(10%)； 5. 药物ADMET性质不佳(39%)。
如今的药物筛选过程中，受体与药物的亲和 力已不再是唯一要考虑的参数。 由于进行 ADMET 研究的困难性，要求我们 从以前基于筛选的方法转为基于知识的化合 物选择与优化模式。 此外，应把 ADMET 放在新药筛选和发现阶 段进行研究，对候选化合物进行 ADMET 综 合评价，预测和完善化合物的最佳结构，从 而有效地解决失败率较高这一问题。
生物信息学的研究目标和任务
测序支持 序列分析 蛋白质的结构分析和预测 分子间相互作用 生物多样性的度量 基因组比较 在药物研发方面的应用 开发软件工具
第三节 化学基因组学 与药物设计
人类基因组计划的完成以及后续功能基
因组、结构基因组和蛋白质组计划的实施，
深刻地改变了药物研究开发的思路和策略， 形成了新药研究的新模式——从基因到药物。 化学基因组学作为后基因组学时代的新 技术，是基因组学与药物发现之间的桥梁和 纽带。
四、化学信息学与先导化合物的筛选
——类药先导物的筛选与ADMET
随着药物研发新技术的应用，新药研发的 进程不断加快。
然而现代开发新药的要求也在不断提高， 特别是要想发现那些能满足不断提高审批 要求的、具有足够疗效的、选择性和 ADMET 性质理想的药物，已变得越来越 困难了。
许多药物研发项目的失败主要是由于候选药 物在人体的临床试验阶段被淘汰，由此造成
随着人类进入后基因组时代，化学信息学 得到了飞速的发展，各种化学信息数据库 的创建也有很大发展。 世界上许多著名的公司都建立了化学信息 系统和化学数据库。中国科学院化学部也 建有专门的化学数据库。 近年来，我国也非常重视中药数据库的建 立和完善，并取得了生物活性数据库（哈佛大学）
三、组合化学
四、靶标库的设计
五、生化信息学
六、化学基因组学的技术平台简介
一、药物作用靶标的发现和确证
药品的研发是一个高风险、高投入的
过程。一般认为一个全新药物的研发需要
10~15 年的时间，耗资约 10 亿 ~15 亿美元。
其中，药物作用靶标的探测与验证是新药
发现阶段中的重点和难点，已成为当今创
新药物研究激烈竞争的焦点。
ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性
二、化学数据的分析和化学数据库的创建
2.1 化学数据的分析 化学信息学是为解决化学领域中大量数据 处理和信息提取任务而结合其他相关学科 所形成的一门新兴学科。 这门新兴学科是在化学计量学和计算化学 的基础上演化和发展起来的，并吸收和融 合了许多学科的精华。
Tetrahedron Letters
Tetrahedron: Asymmetry
*John Wiley(http:)数据库 中与与药物化学或合成有关的杂志 Angewandte Chemie International European Journal of Organic Chemistry *RSC () 数据库中与与药物化学或 合成有关的杂志 Chemical Communication
面扮演者重要角色。
化合物库的设计、定量构效关系、计算化
学、分/混组合化学、平行合成以及进一步
的虚拟筛选都发挥了其应有的作用。
根据化合物库的来源不同，可将发现先导
化合物的方法分为以下四种：
1. 大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物；
2. 通过主题库的筛选发现先导化合物；
3. 基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物；
第十章 基于化学基因组学的药物设计
cpu_congwei@
上世纪中叶，科学家通过实验证明 DNA 是遗传物质；随后 DNA 双螺旋结构、中心法 则等一系列研究成果的提出，遗传信息的携带 者——基因——成为人类生命科学研究的重点。 而人类基因组计划的顺利完成，使人类 第一次在分子水平上全面认识了自己，从此开 始了后基因组时代。
有关的杂志 Journal of American Chemistry Society Journal of Medicinal Chemistry Journal of Organic Chemistry
Organic Letters
Organic Process Research & Development
化学世界 中国化学(Chinese Journal of Chemistry) 中国化学快报( Chinese Chemistry Letters) 合成化学 中国新药杂志 中国现代应用药学杂志 中国药学杂志
三、先导化合物的发现与结构优化
化学信息学在先导化合物的产生和优化方
化学基因组学技术整合了组合化学、高
通量筛选、基因组学、蛋白质组学、生物信息
学、化学信息学、药物化学等领域的相关技术，
采用具有生物活性的化学小分子配体作为探针，
研究与人类疾病密切相关的基因、蛋白质的生
物功能，同时为新药开发提供具有高亲和性的
药物先导化合物。
主要内容
一、药物作用靶标的发现和确证
二、高通量筛选
Green Chemistry
New Journal of Chemistry Organic & Biomolecular Chemistry
*万方数据、维普中文科技期刊、CNKI中国期刊全 文数据库中部分与药物化学或合成有关的杂志 中国药物化学杂志 药学学报 中国药科大学学报 沈阳药科大学学报 有机化学 化学学报 高等学校化学学报 中国医药工业杂志 化学试剂
II. 氢键供体数目小于5 (5*1)
III. 氢键受体数目小于10 (5*2)
IV. logP小于运的情况，对于主 动转运药物，例如抗生素、抗真菌药、维生 素、强心苷不适用。
③ 分子水溶性预测
水溶性——透过生物膜，进入血液循环
logS表示， S代表一定温度下，饱和水溶液的浓
先导化合物发现的预测方法
① 非类药化合物剔除法 Lajiness根据计算的分子性质的计算值 和分子中可能存在的反应活性子结构和毒 性 子 结 构 来 区 分 类 药 (drug-like) 和 非 类 药 (non-drug-like)化合物。并提出了一套排除 非类药化合物的标准。
非类药特征
Journal of Natural products
*ELSEVIER数据库(http:)中 与药物化学或合成有关的杂志 Bioorganic & Medicinal chemistry Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters European Journal of Medicinal Chemistry Tetrahedron
较为准确的定义 利用计算机及其网络技术，
对化学信息进行表述、管理、分析、模拟
和传播，实现化学信息的提取、转化与共
享，揭示化学信息的内在实质与内在联系
的学科。
经历了多年的发展，化学信息学已经取得 了巨大的成就: 为化学家们提供了许多必备的工具 (化学数 据库、化学制图软件)；
从传统的研究领域(合成设计、结构解析、 定量构效关系的研究 )，逐步扩展到一些新 的领域，(虚拟组合化学、虚拟筛选、 ADMET、全新药物设计) 。
度，单位mol/L。
85%的药物其logS在-1至-5之间(应该在这个范围
内) 其余大部分小于-6 少数药物大于-1，极性很大的分子，如糖和小分 子肽。
④ 其他预测方法 许多计算方法已应用于 ADMET 的特性的 预测，其中最常用的方法包括基础统计学、 构效关系以及更加智能化的研究途径，如 遗传运算法则和神经网络。
化学数据的使用和管理以及计算机在化学 计算中的应用与在化学中引进信息概念的 早期研究是密不可分的。 Gerg Paris认为：化学信息学是一个一般 的术语，它包括化学信息的设计、建立、 组织、管理、检索、分析、判别、可视化 及使用。
关于化学信息学的定义及研究领域，目前
国内外的学者尚存在争议。
化学
生命 科学
本章将从化学信息学入手，重点对研究 “从基因到药物”转变的化学基因组学技
术进行论述。
内容提要
第一节 化学信息学
第二节 生物信息学
第三节 化学基因组学与药物设计
第一节 化学信息学
一、化学信息学的基本定义
二、化学数据的分析和化学数据库的创建
三、先导化合物的发现与结构优化
四、类药先导物的筛选与ADMET
与生物大分子相互作用、有机小分子在生
物体内吸收、分布、代谢、排泄、毒性等
生理相关性质的方法。
计算化学是应化学数据定量分析的需要而 产生的，它为化学信息学提供数据计算和 信息解析工具。 一般而言，计算化学需要满足两个基本要 求： ①准确求解问题； ②快速求解问题。
2.2 化学数据库的创建 化学信息可分为与传媒有关的信息及与物 质有关的信息。 化学信息的形式包括：文字、符号、数字、 形貌、图形及表格等。这些化学信息最主 要的组织、管理形式是形成数据库。 化学数据库的创建包括化学信息的创建、 存储和展示。
小结
化学信息学的概念 化学数据库的建立 先导化合物的发现方法
先导化合物的预测规则
第二节 生物信息学
基因
小分子
蛋白质
药物
先导化合物
生物信息学
化学信息学
生物信息学的概念
生物信息学是将计算机科学和数学应用于
生物大分子信息的获取、加工、存储、分 类、检索与分析，以达到理解这些生物大 分子信息的生物学意义的交叉学科。 生物信息学主要是研究两种生物大分子， 即DNA和蛋白质分子。
I. 分子中存在“非类药”元素，如过渡金属元素
II. 相对分子质量小于100或大于1000 III. 碳原子总数小于3 IV. 分子中无氮原子、氧原子或硫原子 V. 分子中存在一个或多个预先确定的毒性或反应 活性子结构。
② Lipinski规则
口服吸收好的药物，满足
I. 分子量小于500 (5*100)
西咪替丁的发现历程
c. 蛋白质结构信息集成检索数据库
d. 药物数据库、药物与天然产物数据库（中
科院上海有机所）
e. 世界药物索引
f. 致癌性数据库 g. 化合物结构数据库 h. 化学反应数据库 i. 毒性化合物数据库（中科院上海有机所） j. 中药化学数据库（中科院过程工程研究所）
*ACS数据库(http:)中与药物化学或合成
化学计量学 运用数学、统计学、计算机技
术以及其他相关学科的理论与方法，优化
化学量测过程，并从化学量测数据中最大
限度的提取有用的化学信息。
QSAR
quantitative structure-activity relationships
一种借助分子的理化性质参数或结构参数，
以数学和统计学手段定量研究有机小分子