药物制剂研究进展(黄胜炎)

左乙拉西坦控释片

商品名 Keppra XR 辅助其它抗癫痫药治疗16岁及其以上患者的 癫痫部分发作 剂量规格 500 mg/片（薄膜包衣片） 辅料 羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇3350， 聚乙二醇6000，无水微粉硅胶，部分氢化的 聚乙烯醇，二氧化钛，硬脂酸镁，滑石粉

抗癫痫药治疗的目标是避免患者癫痫发作和 使不良反应降至最小程度。以目前市售的抗 癫痫药可治疗许多癫痫患者，但很大比例患 者的症状仍难以控制或患者不能耐受药物的 不良反应
复方奥美拉唑/碳酸氢钠胶囊

此前上市的奥美拉唑均是缓释制剂，采用包 肠溶衣来保护药物免受酸降解，但其延缓了 药物的吸收和对胃酸的初始抑制作用

Zegerid 胶囊与奥美拉唑缓释制剂不同，
利用碳酸氢钠代替肠溶包衣

碳酸氢钠可以缓冲胃酸对奥美拉唑的作 用，使其快速吸收和抑制胃酸
复方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁
Each delayed release capsule contains
尼索地平新控释片

商品名
Sular



希尔制药（Sciele Pharma）公司 尼索地平 10 mg, 20 mg, 30 mg，40 mg/片 片心：玉米淀粉，乳糖，羟丙基纤维素，交 联聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤维素，十二烷基 硫酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁 薄膜包衣材料：羟丙基甲基纤维素，聚乙二 醇，氧化铁，二氧化钛

enteric coated mini-tablets inactive ingredients:
hypromellose, povidone, water, hydroxylpropyl cellulose, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, methacrylic acid copolymer, talc, triethyl citrate

090130

Dexlansoprazole 30 mg，60 mg/粒 武田制药北美公司 商品名：Kapidex 一日1次用于治疗非糜烂性胃食管返流病（GERD） 患者引起的胃灼热、糜烂性食管炎（EE）和维持治 疗EE。

本品是首个设计提供分两次释药的双重控释 （dual delayed release，DDR）的质子 泵抑制剂

凭借Keppra XR疗效和可耐受性 的可靠临床研究数据，此一日1次 的抗癫痫药治疗癫痫患者起着重要 作用
一日1次的马来酸氟伏沙明控释胶囊


贾兹制药（Jazz Pharmaceuticals） 马来酸氟伏沙明 100 mg,150 mg/粒 商品名
Luvox CR

用于治疗成人社会性焦虑疾病（SAD）和强迫 性精神失调（OCD） 辅料 糖球丸心，氨基甲基丙烯酸共聚物， 葵二酸二丁酯，红色氧化铁，FD& C蓝色2号， 二氧化钛，滑石粉，明胶，Opacode 27灰色油 墨


阿莫西林
775 mg/片
辅料 微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮， FD&C蓝色2号色淀，羟丙基甲基纤维素，羟丙基 甲基纤维素醋酸丁二酸酯，甲基丙烯酸酯共聚物， 聚乙二醇400，聚氧乙烯（35）蓖麻油，虫胶， 微粉硅胶，十二烷基硫酸钠，滑石粉，二氧化钛， 柠檬酸三乙酯，氧化铁，硬脂酸镁



米德尔布鲁克制药公司基于下述依据采用 其一日1次脉冲系统（Pulsys）专利释药 技术制成本品 在相对短的细菌自然生命周期中，抗生素以 脉冲的形式与细菌接触，尤其是在服药后初 始6～8小时内有3～5次脉冲释药，消灭细 菌和疗效优于常规治疗方案 在临床前研究中发现，一些抗生素脉冲给药 不仅可杀灭更多的细菌和更好地预防耐药菌 株的出现，而且可显著降低药物剂量
第二浪
第二浪是基于释药系统不 仅使用方便和患者顺应性 好，而且使药物发挥最佳 疗效 这类创新制剂产品推上市 场的数量呈几何级上升

举例
用于治疗心绞痛的硝苯地平普通制剂 面临专利到期，辉瑞公司从阿尔扎 （Alza）公司转让控释制剂制备技术 推 出 了 硝 苯 地 平 控 释 片 （Procardia XL），疗效高，而且 消除了普通制剂的心动过速不良反应 基 于 对 患 者 治 疗 的 明 显 优 点 ， Procardia XL成为辉瑞公司首个销 售额达10亿美元的药品

The components of the capsule shell include the following inactive ingredients: hypromellose, carrageenan and potassium chloride.
质子泵抑制剂通过关闭胃内许多酸 泵来减少胃酸的产生 Kapidex含有两种类型的肠溶颗粒， 在血-时曲线图上形成两个独特的峰值： 口服后1～2小时出现第一个峰值，4～5 小时出现第二个峰值。 此外，本品口服不受食物的影响
非诺贝酸控释胶囊

081215
雅培公司 非诺贝酸（fenofibric acid） 45 mg，135 mg/粒 商品名 Trilipix 同时控制饮食降低血脂疾病患者的甘油三酯和 低密度脂蛋白（LDL），升高高密度脂蛋白 （HDL）。Trilipix是首个和迄今唯一获准可与 他汀类药物联合用药的非诺贝酸类药品。对一 些患者，临床治疗准则推荐采用非诺贝酸类药 物与他汀类药物联合用药来进一步改善血脂

本品系一选择性5-羟色胺再摄取 抑制剂（SSRI）应用伊兰 （Elan）公司的口服小丸药物 吸收系统（Spheroidal Oral Drug Absorption System， SODAS）专利技术制成的控释 胶囊，可使24小时内的峰谷血 药浓度波动减至最小程度
丙戊酸控释软胶囊

商品名



痛费用为2 000万美元
芬太尼最初在医院里用于镇
强生公司开发了芬太尼控释透皮贴 片（商品名：Duragesic）使患者 可携带出医院使用，使其2004年全球 销售额达
21亿美元
第三浪

释药公司与制药公司合作，开发改善普通用 药方法的畅销药品。包括释药和生物技术的 制剂创新的第三浪正在开始 除了容易使用和改善患者顺应性外，药物本 身需可持续释放或靶向释药

新控释片采用斯基制药（SkyePharma）公 司的GeoMatrix控释专利技术制成，降 低了原控释片剂量，而更易被人体吸收
此片采用两种基本辅料：羟丙基甲基纤维素

（HPMC）和一层或多层阻滞屏障。HPMC内心含 有药物，屏障层控制药物自片心内向表面扩散。 凭藉结合每一阻滞屏障层不同的溶胀、形成凝 胶和溶蚀速率，片剂可在体内获得治疗所需的 释药速率

复方奥美拉唑/碳酸氢钠胶囊

桑塔鲁斯（Santarus）公司 复方奥美拉唑/碳酸氢钠20 mg/1 100 mg ，40 mg/1 100 mg胶囊 商品名

Zegerid

用于治疗胃灼热和胃食管反流病的其它症 状，也可作为内窥镜确诊的返流性食管炎 和良性胃溃疡短期治疗（4～8周）用药， 也可用于十二指肠溃疡和返流性食管炎的 维持治疗
Stavzor


生产厂商 诺芬制药（Noven Pharmaceuticals）公司 主药成分 丙戊酸（抗癫痫药）125 mg， 250 mg，500 mg/粒 辅料 明胶，甘油，甲基丙烯酸共聚物， 柠檬酸三乙酯，氢氧化铵，水，FD&C 6号黄 色色素
Stavzor软胶囊体积小、易吞服， 先进的肠溶技术可减少反流和对 胃肠道的刺激性 诺芬制药公司合作开发伙伴班纳 药用胶囊（Banner Pharmacaps） 公司采用其EnteriCare肠溶明 胶胶囊释药系统制成Stavzor

inactive ingredients: sugar spheres,
magnesium carbonate, sucrose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, titanium dioxide, hydroxypropyl cellulose, hypromellose 2910, talc, methacrylic acid copolymer, polyethylene glycol 8000, triethyl citrate, polysorbate 80, and colloidal silicon dioxide.

10％ 以上
我国药品销售额（亿美元）
1200 1000 800 600 400 200 0 2003年 2010年 2020年
2003年360亿美 元 2010年600亿美 元 2020年1200亿美 元

辅料与口服新制剂



一日1次的阿莫西林控释片

生产厂商 米德尔布鲁克制药（MiddleBrook Pharmaceuticals）

Moxatag由多达6种不同释药速
率小丸制成可在通过胃肠道不同阶 段脉冲释药的薄膜包衣片，较普通 速释制剂可更好地控制阿莫西林释 放 当片剂崩解后小丸在小肠输运时释 药较其它固体制剂（如缓释片）更 持久 该公司目前持有涉及Pulsys技术的 美国专利26件和国外专利2件
右兰索拉唑控释胶囊
20

while new product approvals have increased
0.70-fold
.
药物新制剂开发的三浪高潮
第一浪

释药系统开拓者的目标是开发充分发挥药物 疗效、安全和使用方便的制剂 此时，释药系统公司主要关注开发方便用药 的释药系统，并未受到大制药公司的重视 然而，面对畅销药物的专利到期后通用药物 的市场激烈竞争，唤醒了人们意识到：释药 技术可挽救其被动局面，改善特征开发的新 制剂可申请新专利延长该药的市场垄断权


三年1次的依托孕烯（etonogestrel）植入剂
脑癌疫苗
DCVax-Brain
提纲
辅料与口服新制剂 辅料与口腔黏膜新制剂 辅料与注射剂 辅料与透皮制剂 辅料与其它外用制剂


辅料与2008年来打造的
未来畅销药品
概况
据预测，2009年全球医药市场 销售额约为 8 200亿美元，较 2008年增长4.5-5.5％ 全世界新释药系统销售额稳步 增长，约占整个医药市场的
辅料与新制剂开发
黄胜炎
上海医药工业研究院

Pharmaceutical Technology Europe Volume 21, February 2009

15-fold
only
During the last years pharmaceutical R&D spending has increased

当制剂口服后，片剂表面积小药物浓度高使人体获得 首剂量药物；随着时间推移片心溶胀，表面积增大降 低了药物的释出量而可持续缓缓释药
据斯基制药公司称， GeoMatrix技术的主要优点:

用其可容易制备系列药物产品

可采用现有生产设备和利 用常规生产工艺制备 GeoMatrix片
复方缓释烟酸/辛伐他汀片
咀嚼片

桑塔鲁斯公司 商品名 Zegerid Chewable Tablets 复方奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片
40 mg/600 mg/700 mg 20 mg/600 mg/700 mg
奥美拉唑40 mg咀嚼片辅料采用


直接压片用糖（Dipac sugar） 交联羧甲基纤维素钠 羟丙基纤维素 葡萄香料 硬脂酸镁 红色与蓝色色淀



商品名 Simcor 生产厂商 雅培公司 主药成分 缓释烟酸/辛伐他汀 500 mg/20 mg，750 mg/20 mg，1 000 mg/20 mg/ 片 羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂 酸，尼泊金丁酯，蓝色Opadry包衣材料（羟 丙基甲基纤维素，乳糖一水物，二氧化铁， 三醋汀，FD&C蓝色2号），清色Opadry包 衣材料（羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇）
Baidu Nhomakorabea


在临床研究中，服用复方缓释烟酸/辛伐 他汀 1 000 mg/20 mg片的患者较单独服 用辛伐他汀片 20 mg的患者显著降低了血 胆固醇 以复方缓释烟酸/辛伐他汀片 1 000 mg/20 mg治疗的患者还较单独服用辛伐 他汀片 20 mg为基础治疗的患者改善了血 脂：降低LDL分别为12％和7％；增加 HDL分别为 21％和8％；降低甘油三酯分 别为 27％和15％