硝苯地平的微波合成研究_何敬宇

编号
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表 2 物料配比对硝苯地平产率的影响
n（ 邻硝基苯甲醛） ∶ n（ 乙酰乙酸 甲酯） ∶ n（ 3-氨基巴豆酸甲酯）
1∶1∶1 1 ∶ 1. 1 ∶ 1. 1 1 ∶ 1. 2 ∶ 1. 2 1 ∶ 1. 3 ∶ 1. 3 1 ∶ 1. 4 ∶ 1. 4
产率 /%
73. 4 75. 1 77. 1 81. 2 81. 5
73. 4% ，反应时间由 30min 减少到 10min； 而微波功 率再升高（ 350 ～ 400W） ，产品（ 4） 的反应时间不再 变化、收率增加不明显 （ 73. 7% ～ 73. 4% ） 。所以， 最佳微波功率选择为 300W。 2. 2 原料配比对反应的影响
在反应过程中，增加反应物的量可以增加产品 的产率。因此，考察了原料邻硝基苯甲醛（ 1） 、乙酰 乙酸甲酯（ 2） 和 3-氨基巴豆酸甲酯（ 3） 物质的量比 对产品（ 4） 产率的影响。在无溶剂条件下，微波功 率 300W，考察（ 1） 、（ 2） 和（ 3） 的物质的量比对（ 4） 产率的影响，结果见表 2。
3 结论
在无溶剂条件下，以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲 酯和 3-氨基巴豆酸甲酯为原料，采用微波辐射方法 制备硝苯地平，最佳微波功率为 300W，n（ 邻硝基苯 甲醛） ∶ n（ 乙酰乙酸甲酯） ∶ n（ 3-氨基巴豆酸甲酯） 为 1 ∶ 1. 3 ∶ 1. 3，收率可达成 81. 2% 。该合成方法 反应过程中 不 使 用 任 何 溶 剂，反 应 时 间 短，条 件 温 和，操作简便。
1，4-二氢吡啶是一种具有重要生理活性的杂环 化合物，在 抗 结 核 剂、钙 离 子 通 道 调 节 剂 及 神 经 肽 Yl 受体拮抗剂等方面有着广泛的应用［1 ～ 3］。硝苯 地平 （ NFDP） 作为一种重要的 1，4-二氢吡啶 化 合 物，可用于预防和治疗各种心血管疾病，如心绞痛、 高血压、心律失常和左心室肥厚等［4］； 在其他疾病 的治疗上，如肝硬化、肾绞痛、前列腺肥大和支气管 哮喘等方面的应用也日趋广泛［5 ～ 8］。
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将邻硝基苯甲醛（ 1） 15. 1g（ 100mmol） 、乙酰乙 酸甲酯（ 2） 15. 1g（ 130mmol） 、和 3-氨基巴豆酸甲酯 （ 3） 14. 9g（ 130mmol） 投入 250mL 短颈圆底烧瓶中， 混合均匀，300W 功率微波辐射 10min，取出冷却，得 硝苯地平（ 4） 粗品，粗品用 10mL 的 50% 乙醇洗，过 滤后烘干得浅黄色固体 29. 6g，收率 81. 2% 。熔点 172. 1 ～ 173. 4℃［文献［12］： 收率 71. 2% ，熔点 172 ～ 173℃］。 IR （ KBr ） ，ν / cm-1 ： 2913，1685，1585， 823，694 cm-1 ； 1 HNMR（ 400 MHz，CDCl3 ） ，δ： 2. 18 （ s，6H，CH3 ） ，3. 68 （ s，6H，OCH3 ） ，4. 62 （ s， 1H，CH） ，5. 23 （ s，1H，NH） ，7. 42 ～ 7. 46 （ m， 1H，Ar-H） ，7. 56 ～ 7. 60 （ m，1H，Ar-H） ，7. 72 ～ 7. 74 （ m，1H，Ar-H） ； MS（ EI） ，m / Z： 346 （ M + ） 。
参考文献
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（ College of Chemical Engineering of Shijiazhuang University，Shijiazhuang 050035，China） Abstract： Nifedipine was obtained by using o-nitrobenzaldehyde，methyl acetoacetate and 3- amino methyl crotonate as starting materials under microwave irradiation condition without solvent. The yield was 81. 2% . The product was confirmed by MP，IR，1 HNMR and MS. The advantages of the method were short reaction time，easy operation and high yield. Key words： nifedipine； microwave； synthesis
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微波
图 1 硝苯地平的微波合成路线
收稿日期： 2013-01-28 基金项目： 石家庄学院博士科研启动基金和石家庄科学技术研究与发展计划项目 （ 12120453） 作者简介： 何敬宇 （ 1975-） ，男，博士，讲师，主要从事药物合成研究。
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精细与专用化学品
第 卷第 期
1 实验部分
1. 1 仪器和试剂 仪器： YRT-3 型熔点仪； 旋转蒸发仪 RE-3000C，
［3 ］ Poindexter G S， Bruce M A， Breitenbucher J G， et
年月
来自百度文库
何敬宇等 硝苯地平的微波合成研究
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al. Dihydropyridine neuropeptide Y Y1 receptor antagonists 2：
息，2002，10（ 22） ： 115.
目前，NFDP 的合成方法通常采用 Hantzsch 法制 备，即以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、浓氨水为原料 进行合成，在乙酸或者乙醇中回流得到［9］。该方法存 在反映时间长、产率低以及浓氨水的操作不便等缺点。
微波是一 种 非 电 离 的 电 磁 波，波 长 为 1cm ～ 1m，频率为 30GHz ～ 300MHz。微波加热的原理一般 认为通过偶极旋转和离子传导两种机理来实现。自 1986 年，Gedye 首次将微波用于有机合成以来［10］， 微波技术 在 化 学 合 成 中 的 应 用 已 经 相 当 广 泛，如 Dies Alders 反应、磺化反应、克脑文格尔反应和麦克 尔加成反应等，均有缩短反应时间和提高产率的作 用［11］。作者将微波应用于硝苯地平的合成，对 Hantzsch 合成方法进行了改进： 以邻硝基苯甲醛（ 1） 、 乙酰乙酸甲酯（ 2） 和 3-氨基巴豆酸甲酯为原料（ 3） ， 在无溶剂条件下采用微波辐射的方法合成硝苯地平 （ 4） 。其具体合成路线如图 1：
第 卷第 期 年月
精细与专用化学品
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硝苯地平的微波合成研究
何敬宇，贾鹏飞，刘斯婕，王晓霞，师维康，高 翔，田竞超，安文墨，杨 凯 ( 石家庄学院化工学院，河北 石家庄 050035)
摘要： 以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和 3-氨基巴豆酸甲酯为主要原料，在无溶剂条件下，采用微波辐射的方式合成了 硝苯地平，收率可达 81. 2% 。对产品进行了 MP，IR，1 HNMR 和 MS 检测。该合成工艺具有反应时间短、操作简便和产率高 等优点。
表 1 微波功率对硝苯地平产率的影响
编号
1 2 3 4 5
功率 /W
200 250 300 350 400
时间 / min
30 20 10 10 10
产率 /%
53. 2 61. 7 73. 4 73. 7 74. 3
从表 1 可 以 看 出，随 着 微 波 功 率 的 升 高 （ 由 200W 至 300W） ，产品（ 4） 的收率由 53. 2% 提高到
bioisosteric urea replacements ［J］. Bioorg. Med. Chem. 2004，
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tion of certain dihydropyridines ［J］. J. Org. Chem. 1965，30（ 6） ：
上海 亚 荣 生 化 仪 器 厂； 170SX FT-IR 红 外 光 谱 仪 （ KBr 压片） ，NICOLET 公司； Brucker 400M 核磁共 振仪； 2AB-HS 型质谱仪 （ EI，70eV） ，VG 公司； XH100B 微波仪。
试剂： 邻硝基苯甲醛，乙酰乙酸甲酯，3-氨基巴 豆酸甲酯，1 -丁 基-3 -甲 基 咪 唑 四 氟 硼 酸 盐，乙 酸 乙 酯，无水硫酸钠，乙醇，以上试剂均为分析纯。 1. 2 合成
从表 2 可以看出，在反应中适当增加原料（ 2） 和（ 3） 的物质的量比，可以增加产品（ 4） 的收率。当 n（ 邻硝基苯甲醛） ∶ n（ 乙酰乙酸甲酯） ∶ n（ 3-氨基 巴豆酸甲酯） 为 1 ∶ 1. 3 ∶ 1. 3 时，产品（ 4 ） 的收率 81. 2% ，而再增加原料（ 2） 和（ 3） 的物质的量比，产 品（ 4） 的收率增加不明显。所以，n（ 邻硝基苯甲醛） ∶ n（ 乙酰乙酸甲酯） ∶ n（ 3-氨基巴豆酸甲酯） ，适宜 选择为 1 ∶ 1. 3 ∶ 1. 3。
关键词： 硝苯地平； 微波； 合成
Synthesis of nifedipine under microwave irradiation
HE Jing-yu，JIA Peng-fei，LIU Si-jie，WANG Xiao-xia，SHI Wei-kang， GAO Xiang，TIAN Jing-chao，AN Wen-mo，YANG Kai
2 实验结果与讨论
2. 1 微波功率对反应的影响 在制备硝苯地平（ 4） 的过程中，首先考察了微
波功率对产率的影响。在无溶剂条件下，邻硝基苯 甲醛（ 1） 、乙酰乙酸甲酯 （ 2 ） 和 3-氨基巴豆酸甲酯 （ 3） 的物 质 的 量 比 为 1 ∶ 1 ∶ 1，观 察 了 微 波 功 率 （ 200 ～ 400W） 对（ 4） 产率的影响，结果见表 1。