细胞生物学--第十一章 细胞周期和细胞分裂
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◆在G1期的后期,APC失活,使得周期蛋白B的浓度升高, 同时提高MPF的活性, 以便进入下一个有丝分裂期。
P5h18
33
Regulation of mitotic cyclin levels in cycling cells
h
P518 34
真核生物细胞周期调控的一般模型
◆三类周期蛋白-CDK复合物:
◆ 一旦通过START，细胞将不可逆地进入S期进行 DNA复制，最终完成一个细胞周期。
◆细胞通过START 需要外部信号（如营养）和细胞 体积大小的调节。
h
54
芽殖酵母的Cdc28蛋白的突变
h
55
芽殖酵母的Cdc28蛋白 (p525)
◆ 芽殖酵母cdc28和裂殖酵母cdc2基因高度同源，蛋白 功能相似。 均为CDK
DNA合成期。合成DNA，组蛋白, DNA复制所需的酶都在 这一时期合成。
h
12
◆G2 期(Gap 2 phase)
大量合成ATP、RNA、蛋白质, 包括微管蛋白和成熟促进因子 MPF(maturation promoting factor)等，为有丝分裂作准备。
◆ M期
核分裂和胞质分裂，并形成两个子细胞。
酵母的细胞周期基因突变
◆温度敏感突变型, 可分成两类： ●cdc突变（cell division cycle,cdc 细胞分裂周期）
这类突变在非允许的温度下培养, 形成特别长的细胞;
●wee突变
这种突变长得特别小而不能分裂。
h
37
The fission of S.pombe
h
38
cdc2突变的表型
功能物质Cyclin.
h
6
h
7
12.1.1 细胞周期时相及类型
Phases of the cell cycle
◆G1期(Gap 1 phase),即从M期结束到S期开始前的一段间 歇期;
◆S期,即DNA合成期(DNA synthetic phase);
◆G2期(Gap 2 phase), 即DNA合成后(S期)到有丝分裂前的 一个间歇期;
●细胞生长得是否足够大？ ●DNA复制是否正确、完全？
h
43
裂殖酵母MPF的活性调节
h
44
12.2.4 Regulation of the cell cycle of budding yeast
◆芽殖酵母(S.cerevisiae) 生活史 ◆cdc-28突变 ◆START点：
h
45
Cell cycle of Saccharomyces cerevisiae
◆细胞通过START 需要外部信号（如营养）和细胞
体积大小的调节。
h
48
芽殖酵母的Cdc28蛋白的突变
h
49
芽殖酵母的Cdc28蛋白 p525
◆ 芽殖酵母cdc28和裂殖酵母cdc2基因高度同源，蛋白 功能相似。 均为CDK
三种G1周期蛋白与Cdc28形成S期促进因子
◆S期促进因子(S phase-promoting factor,SPF), ◆SPF也是异质二聚体：一个是Cdc28, 另一个是在G1期
h
13
12.1.3 细胞周期的研究方法
细胞同步化(synchronization)
◆诱导同步法
●DNA合成阻断法 胸腺嘧啶
●中期阻断法 秋水仙素
◆选择同步法(selection synchrony)
●有丝分裂选择法
●细胞沉降分离法
◆条件突变(conditional mutants)
h
14
12.2 细胞周期调控
周
顺时钟移动
期
的指针, 当
的
它到达某一
控
位置时触发
制
一个反应。
系
统
h
17
12.2.2 蛋白激酶在细胞周期调控中的作用 细胞融合实验
◆研究者：1970年，Colorado 大学的Potu Rao 和 Robert Johnson
细胞周期的控制有两个主要事件:
对DNA复制起始的控制
对染色体凝集的控制
h
◆G0细胞
又称休眠细胞。暂时脱离细胞周期,不进行增殖,
也叫静止细胞群,如某些免疫淋巴细胞, 肝,肾细
胞等。
h
11
12.1.2 细胞周期各时相的合成活动
◆G1期 (Gap1 phase)
DNA合成前期。主要合成rRNA、蛋白质、脂类和碳水化合 物。在G1期的后期, DNA合成酶的活性大大增加。
◆S 期 (synthesis phase)
起作用的周期蛋白； ◆有三种G1周期蛋白：CLN1、CLN2、CLN3。
h
50
芽殖酵母细胞周期中的Cdc28蛋白
h
51
12.2.4 芽殖酵母的细胞周期调控
芽殖酵母(S.cerevhisiae) 生活史 P523 52
芽殖酵母中START调节点
h
53
◆ START是重要的细胞周期调节点，处于G1期末， 控制G1期向S期的进行。 ◆最初在芽殖酵母中被鉴定。
的G2期的细胞核没有作用。
h
19
● 染色体超前凝集(premature chromosome condensation,PCC)
将处于分裂期的细胞（M期）与处于细胞周期其他 时期（G1期、S期、G2期）的细胞融合, M期的 细胞质总是能够诱导非有丝分裂的细胞中的染色 质凝集,这种现象称为染色体超前凝集。
h
28
● 细胞周期 中MPF和 周期蛋白 的浓度变 化
h
蛙胚细胞发 生同步分裂 时, 早期发 育的周期性 变化
酵母的一 次细胞周 期
29
有丝分裂的退出：周期蛋白B的降解
◆细胞周期蛋白基因的cDNA分析 ●N端破坏框(destruction box)
h
30
遍在蛋白与周期蛋白的降解
◆多遍在蛋白化作用(polyubiquitination)
后来称为成熟促进因子MPF (maturation promoting factor，MPF) ，是指M期细胞中存在的促进细胞 分裂的因子。
h
25
MPF的结构组成
是由两个不同的亚基组成的异质二 聚体:
●催化亚基
▲是丝氨酸/苏氨酸型蛋白激酶 ▲其活性有赖于周期蛋白，故蛋白
称为周期依赖性蛋白激酶(cyclindependent protein kinases,Cdks);
三种G1周期蛋白与Cdc28形成促S期因子
◆促S期因子(S phase-promoting factor,SPF), ◆SPF也是异质二聚体：一个是Cdc28, 另一个是在G1期
起作用的周期蛋白； ◆有三种G1周期蛋白：CLN1、CLN2、CLN3。
h
56
芽殖酵母细胞周期中的Cdc28蛋白
h
57
12.2.5 哺乳动物细胞周期的控制
◆M期,即有丝分裂期(mitosis phase)。
不一定每种细胞都有四个时期，如胚胎细胞没有G1期。
h
8
Embryonic cell cycles
h
9
Phases of the cell cycle
h
10
细胞周期和细胞类群
◆持续分裂细胞
如性细胞、造血干细胞
◆终端分化细胞
永久性失去了分裂能力的细胞。高度特化的细 胞, 如哺乳动物的红细胞、神经细胞等。
cdc突变
wee突变
h
39
裂殖酵母的MPF
◆对突变体的研究发现,没有Cdc2的活性,细胞不能进 入有丝分裂
◆序列分析表明该基因编码一个相对分子质量为 34kDa的蛋白, 该蛋白又称为p34cdc2 蛋白；
◆研究发现酵母Cdc2蛋白是一种蛋白激酶
◆cdc13+基因
该基因的产物也是裂殖酵母进入有丝分裂必需的；
●G1期周期蛋白-CDK复合物 ●S期周期蛋白-CDK复合物 ●M期周期蛋白-CDK复合物
◆三个关键的过渡
●G1期→S期
●中期→后期
●后期→末期及胞质分裂期过渡
h
35
Current model for regulation of the eukaryotic cell cycle
hHale Waihona Puke Baidu
P520 36
12.2.3裂殖酵母的细胞周期调控
h
15
12.2.1 细胞周期调控概述
◆细胞周期的控制系统(cell-cycle control system)
类似于中央控制系统(central control system)。 细胞周期中的基本事件, 如DNA复制、有丝分裂、胞质
分裂都是通过中央的细胞周期控制系统控制的。
h
16
细
胞
中央控制系
统如同一个
◆蛋白酶体的降解作用
h
31
Polyubiquitination
多遍在蛋白化作用
促后期复合物
h
32
APC的活性调节控制周期蛋白B的降解
◆当MPF的活性在有丝分裂中期达到最高峰时, 它将 APC磷酸化并将其激活；
◆接着发生周期蛋白B遍在蛋白多聚化, 引起周期蛋白 B的降解；
◆由于周期蛋白B是MPF的一个必需亚基, 它的降解势 必导致MPF的失活；
18
● DNA复制起始的控制因子
使用的细胞系：Hela细胞；
①研究方法：G1期细胞同S期细胞融合； 结果：G1期的细胞质受到S期细胞质的激活, 开始了DNA复制； 结论：S期细胞的细胞质中含有促进G1期细胞进行DNA复制的起 始因子。
②研究方法：S期细胞与G2期细胞融合 结果：G2期的细胞核不能再启动DNA的复制。 结论：S期的细胞质中的DNA复制起始因子对已进行了DNA复制
●调节亚基：周期蛋白(cyclin)。
h
26
细胞周期蛋白的鉴定
●获得同步化的受精的海胆卵细胞 ●在有放射性氨基酸的培养液中培养 ●每10分钟取一次样分离纯化蛋白质进行分析 ◆实验结果 ●发现了周期蛋白B(cyclin B)： ●周期蛋白B的cDNA克隆与周期蛋白B的鉴定
h
27
Accumulation and degradation of cyclins in sea urchin embryos
●遍在蛋白活化酶(ubiquitin-activating enzyme, E1) ●遍在蛋白缀合酶(ubiquitin-conjugating enzyme, E2) ●遍在蛋白连接酶(ubiquitin ligase, E3) ，又称为促后期复
合物 (anaphase-promoting complex, APC) 。
h
3
h
4
2001 年诺 贝尔 生理 学/医 学奖 得主
h
5
2001年诺贝尔生理学与医学奖:
◆利兰·哈特韦尔发现了控制细胞周期的基因， 其中一种被称为“START” 的基因对控制 各个细胞周期的最初阶段具有决定性的作 用。
◆保罗·纳西的贡献是发现了CDK。
◆蒂莫西·亨特的贡献是发现了调节CDK的
h
46
芽殖酵母中START调节点
h
47
◆START 代表一个决定点，细胞是否有足够的营养 来完成细胞周期进程中的剩余部分。
◆重要的细胞周期调节点，处于G1期末，控制G1期 向S期的进行。
◆最初在芽殖酵母中被鉴定。
◆ 一旦通过START，细胞将不可逆地进入S期进行 DNA复制，最终完成一个细胞周期。
Chapter 12
细胞周期和细胞分裂
h
1
纲要
12.1 细胞周期
12.2 细胞周期调控 ☆
12.3 有丝分裂 12.4 减数分裂
h
2
12.1 细胞周期cell cycles
通过细胞分裂产生的新细胞的生长开始到 下一次细胞分裂形成子细胞结束为止所 经历的过程称为细胞周期。
在这一过程中, 细胞的遗传物质复制并均 等地分配给两个子细胞。
哺乳动物细胞周期的限制点（restriction point）
◆哺乳动物细胞体外培养时，需要添加多肽生长因子促进 细胞的分裂；
◆如果缺少生长因子, 就会被阻止在G0阶段, 一旦在培养基 中添加了生长因子, 这些细胞在14～16小时后通过细胞
h
42
裂殖酵母MPF的活性调节
◆Cdc2-Cdc13复合物：无活性 ◆Weel激酶将Cdc2的Tyr15(Y15)磷酸化 ◆CAK（Cdc2-activating kinase)激酶将Cdc2的
Thr161（T161)磷酸化 ◆Cdc25使Y15去磷酸化 ◆ Weel、 Cdc25 相互竞争：关键因素？
◆Cdc13和Cdc2蛋白能够形成异质二聚体,并且具有蛋
白激酶的活性，相当于非洲爪蟾的MPF。
h
40
裂殖酵母的MPF活性调节
◆Cdc25蛋白激活裂殖酵母的MPF的活性； ◆Wee1蛋白抑制裂殖酵母的MPF活性； ◆Cdc2蛋白亚基上有两个磷酸化与去磷酸
化位点
h
41
Cdc25 and Wee1 have opposing effects on S. pombe MPF activity.
h
20
G1期细胞与M期细胞融合
染色体为单线状
h
21
S期细胞与M期细胞融合
为粉末状
h
22
G2期细胞与M期细胞融合
染色体为双线
h
23
成熟促进因子MPF(maturation promoting factor)的发现
卵细胞提取物注射实验
h
24
在M期的细胞中有促进细胞分裂的因子存在, 在最 初时称之为M-期促进因子(M-phase promoting factor, MPF),
P5h18
33
Regulation of mitotic cyclin levels in cycling cells
h
P518 34
真核生物细胞周期调控的一般模型
◆三类周期蛋白-CDK复合物:
◆ 一旦通过START，细胞将不可逆地进入S期进行 DNA复制，最终完成一个细胞周期。
◆细胞通过START 需要外部信号（如营养）和细胞 体积大小的调节。
h
54
芽殖酵母的Cdc28蛋白的突变
h
55
芽殖酵母的Cdc28蛋白 (p525)
◆ 芽殖酵母cdc28和裂殖酵母cdc2基因高度同源，蛋白 功能相似。 均为CDK
DNA合成期。合成DNA，组蛋白, DNA复制所需的酶都在 这一时期合成。
h
12
◆G2 期(Gap 2 phase)
大量合成ATP、RNA、蛋白质, 包括微管蛋白和成熟促进因子 MPF(maturation promoting factor)等，为有丝分裂作准备。
◆ M期
核分裂和胞质分裂，并形成两个子细胞。
酵母的细胞周期基因突变
◆温度敏感突变型, 可分成两类： ●cdc突变（cell division cycle,cdc 细胞分裂周期）
这类突变在非允许的温度下培养, 形成特别长的细胞;
●wee突变
这种突变长得特别小而不能分裂。
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37
The fission of S.pombe
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38
cdc2突变的表型
功能物质Cyclin.
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6
h
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12.1.1 细胞周期时相及类型
Phases of the cell cycle
◆G1期(Gap 1 phase),即从M期结束到S期开始前的一段间 歇期;
◆S期,即DNA合成期(DNA synthetic phase);
◆G2期(Gap 2 phase), 即DNA合成后(S期)到有丝分裂前的 一个间歇期;
●细胞生长得是否足够大？ ●DNA复制是否正确、完全？
h
43
裂殖酵母MPF的活性调节
h
44
12.2.4 Regulation of the cell cycle of budding yeast
◆芽殖酵母(S.cerevisiae) 生活史 ◆cdc-28突变 ◆START点：
h
45
Cell cycle of Saccharomyces cerevisiae
◆细胞通过START 需要外部信号（如营养）和细胞
体积大小的调节。
h
48
芽殖酵母的Cdc28蛋白的突变
h
49
芽殖酵母的Cdc28蛋白 p525
◆ 芽殖酵母cdc28和裂殖酵母cdc2基因高度同源，蛋白 功能相似。 均为CDK
三种G1周期蛋白与Cdc28形成S期促进因子
◆S期促进因子(S phase-promoting factor,SPF), ◆SPF也是异质二聚体：一个是Cdc28, 另一个是在G1期
h
13
12.1.3 细胞周期的研究方法
细胞同步化(synchronization)
◆诱导同步法
●DNA合成阻断法 胸腺嘧啶
●中期阻断法 秋水仙素
◆选择同步法(selection synchrony)
●有丝分裂选择法
●细胞沉降分离法
◆条件突变(conditional mutants)
h
14
12.2 细胞周期调控
周
顺时钟移动
期
的指针, 当
的
它到达某一
控
位置时触发
制
一个反应。
系
统
h
17
12.2.2 蛋白激酶在细胞周期调控中的作用 细胞融合实验
◆研究者：1970年，Colorado 大学的Potu Rao 和 Robert Johnson
细胞周期的控制有两个主要事件:
对DNA复制起始的控制
对染色体凝集的控制
h
◆G0细胞
又称休眠细胞。暂时脱离细胞周期,不进行增殖,
也叫静止细胞群,如某些免疫淋巴细胞, 肝,肾细
胞等。
h
11
12.1.2 细胞周期各时相的合成活动
◆G1期 (Gap1 phase)
DNA合成前期。主要合成rRNA、蛋白质、脂类和碳水化合 物。在G1期的后期, DNA合成酶的活性大大增加。
◆S 期 (synthesis phase)
起作用的周期蛋白； ◆有三种G1周期蛋白：CLN1、CLN2、CLN3。
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50
芽殖酵母细胞周期中的Cdc28蛋白
h
51
12.2.4 芽殖酵母的细胞周期调控
芽殖酵母(S.cerevhisiae) 生活史 P523 52
芽殖酵母中START调节点
h
53
◆ START是重要的细胞周期调节点，处于G1期末， 控制G1期向S期的进行。 ◆最初在芽殖酵母中被鉴定。
的G2期的细胞核没有作用。
h
19
● 染色体超前凝集(premature chromosome condensation,PCC)
将处于分裂期的细胞（M期）与处于细胞周期其他 时期（G1期、S期、G2期）的细胞融合, M期的 细胞质总是能够诱导非有丝分裂的细胞中的染色 质凝集,这种现象称为染色体超前凝集。
h
28
● 细胞周期 中MPF和 周期蛋白 的浓度变 化
h
蛙胚细胞发 生同步分裂 时, 早期发 育的周期性 变化
酵母的一 次细胞周 期
29
有丝分裂的退出：周期蛋白B的降解
◆细胞周期蛋白基因的cDNA分析 ●N端破坏框(destruction box)
h
30
遍在蛋白与周期蛋白的降解
◆多遍在蛋白化作用(polyubiquitination)
后来称为成熟促进因子MPF (maturation promoting factor，MPF) ，是指M期细胞中存在的促进细胞 分裂的因子。
h
25
MPF的结构组成
是由两个不同的亚基组成的异质二 聚体:
●催化亚基
▲是丝氨酸/苏氨酸型蛋白激酶 ▲其活性有赖于周期蛋白，故蛋白
称为周期依赖性蛋白激酶(cyclindependent protein kinases,Cdks);
三种G1周期蛋白与Cdc28形成促S期因子
◆促S期因子(S phase-promoting factor,SPF), ◆SPF也是异质二聚体：一个是Cdc28, 另一个是在G1期
起作用的周期蛋白； ◆有三种G1周期蛋白：CLN1、CLN2、CLN3。
h
56
芽殖酵母细胞周期中的Cdc28蛋白
h
57
12.2.5 哺乳动物细胞周期的控制
◆M期,即有丝分裂期(mitosis phase)。
不一定每种细胞都有四个时期，如胚胎细胞没有G1期。
h
8
Embryonic cell cycles
h
9
Phases of the cell cycle
h
10
细胞周期和细胞类群
◆持续分裂细胞
如性细胞、造血干细胞
◆终端分化细胞
永久性失去了分裂能力的细胞。高度特化的细 胞, 如哺乳动物的红细胞、神经细胞等。
cdc突变
wee突变
h
39
裂殖酵母的MPF
◆对突变体的研究发现,没有Cdc2的活性,细胞不能进 入有丝分裂
◆序列分析表明该基因编码一个相对分子质量为 34kDa的蛋白, 该蛋白又称为p34cdc2 蛋白；
◆研究发现酵母Cdc2蛋白是一种蛋白激酶
◆cdc13+基因
该基因的产物也是裂殖酵母进入有丝分裂必需的；
●G1期周期蛋白-CDK复合物 ●S期周期蛋白-CDK复合物 ●M期周期蛋白-CDK复合物
◆三个关键的过渡
●G1期→S期
●中期→后期
●后期→末期及胞质分裂期过渡
h
35
Current model for regulation of the eukaryotic cell cycle
hHale Waihona Puke Baidu
P520 36
12.2.3裂殖酵母的细胞周期调控
h
15
12.2.1 细胞周期调控概述
◆细胞周期的控制系统(cell-cycle control system)
类似于中央控制系统(central control system)。 细胞周期中的基本事件, 如DNA复制、有丝分裂、胞质
分裂都是通过中央的细胞周期控制系统控制的。
h
16
细
胞
中央控制系
统如同一个
◆蛋白酶体的降解作用
h
31
Polyubiquitination
多遍在蛋白化作用
促后期复合物
h
32
APC的活性调节控制周期蛋白B的降解
◆当MPF的活性在有丝分裂中期达到最高峰时, 它将 APC磷酸化并将其激活；
◆接着发生周期蛋白B遍在蛋白多聚化, 引起周期蛋白 B的降解；
◆由于周期蛋白B是MPF的一个必需亚基, 它的降解势 必导致MPF的失活；
18
● DNA复制起始的控制因子
使用的细胞系：Hela细胞；
①研究方法：G1期细胞同S期细胞融合； 结果：G1期的细胞质受到S期细胞质的激活, 开始了DNA复制； 结论：S期细胞的细胞质中含有促进G1期细胞进行DNA复制的起 始因子。
②研究方法：S期细胞与G2期细胞融合 结果：G2期的细胞核不能再启动DNA的复制。 结论：S期的细胞质中的DNA复制起始因子对已进行了DNA复制
●调节亚基：周期蛋白(cyclin)。
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细胞周期蛋白的鉴定
●获得同步化的受精的海胆卵细胞 ●在有放射性氨基酸的培养液中培养 ●每10分钟取一次样分离纯化蛋白质进行分析 ◆实验结果 ●发现了周期蛋白B(cyclin B)： ●周期蛋白B的cDNA克隆与周期蛋白B的鉴定
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Accumulation and degradation of cyclins in sea urchin embryos
●遍在蛋白活化酶(ubiquitin-activating enzyme, E1) ●遍在蛋白缀合酶(ubiquitin-conjugating enzyme, E2) ●遍在蛋白连接酶(ubiquitin ligase, E3) ，又称为促后期复
合物 (anaphase-promoting complex, APC) 。
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2001 年诺 贝尔 生理 学/医 学奖 得主
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5
2001年诺贝尔生理学与医学奖:
◆利兰·哈特韦尔发现了控制细胞周期的基因， 其中一种被称为“START” 的基因对控制 各个细胞周期的最初阶段具有决定性的作 用。
◆保罗·纳西的贡献是发现了CDK。
◆蒂莫西·亨特的贡献是发现了调节CDK的
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芽殖酵母中START调节点
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47
◆START 代表一个决定点，细胞是否有足够的营养 来完成细胞周期进程中的剩余部分。
◆重要的细胞周期调节点，处于G1期末，控制G1期 向S期的进行。
◆最初在芽殖酵母中被鉴定。
◆ 一旦通过START，细胞将不可逆地进入S期进行 DNA复制，最终完成一个细胞周期。
Chapter 12
细胞周期和细胞分裂
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1
纲要
12.1 细胞周期
12.2 细胞周期调控 ☆
12.3 有丝分裂 12.4 减数分裂
h
2
12.1 细胞周期cell cycles
通过细胞分裂产生的新细胞的生长开始到 下一次细胞分裂形成子细胞结束为止所 经历的过程称为细胞周期。
在这一过程中, 细胞的遗传物质复制并均 等地分配给两个子细胞。
哺乳动物细胞周期的限制点（restriction point）
◆哺乳动物细胞体外培养时，需要添加多肽生长因子促进 细胞的分裂；
◆如果缺少生长因子, 就会被阻止在G0阶段, 一旦在培养基 中添加了生长因子, 这些细胞在14～16小时后通过细胞
h
42
裂殖酵母MPF的活性调节
◆Cdc2-Cdc13复合物：无活性 ◆Weel激酶将Cdc2的Tyr15(Y15)磷酸化 ◆CAK（Cdc2-activating kinase)激酶将Cdc2的
Thr161（T161)磷酸化 ◆Cdc25使Y15去磷酸化 ◆ Weel、 Cdc25 相互竞争：关键因素？
◆Cdc13和Cdc2蛋白能够形成异质二聚体,并且具有蛋
白激酶的活性，相当于非洲爪蟾的MPF。
h
40
裂殖酵母的MPF活性调节
◆Cdc25蛋白激活裂殖酵母的MPF的活性； ◆Wee1蛋白抑制裂殖酵母的MPF活性； ◆Cdc2蛋白亚基上有两个磷酸化与去磷酸
化位点
h
41
Cdc25 and Wee1 have opposing effects on S. pombe MPF activity.
h
20
G1期细胞与M期细胞融合
染色体为单线状
h
21
S期细胞与M期细胞融合
为粉末状
h
22
G2期细胞与M期细胞融合
染色体为双线
h
23
成熟促进因子MPF(maturation promoting factor)的发现
卵细胞提取物注射实验
h
24
在M期的细胞中有促进细胞分裂的因子存在, 在最 初时称之为M-期促进因子(M-phase promoting factor, MPF),