胺作为配体在钯催化偶联反应中应用_谢叶香

Scheme 2
下面我们将从钯催化 Suzuki-Miyaura 交叉反应[8], Stille 交叉反应[10], Sonogashira 交叉反应[11], Hiyama 交叉 反应[12]和 Heck 反应[13]等几个方面具体介绍 Boykin 研究 小组及我们研究小组在利用胺作为配体在钯催化偶联 反应中应用情况.
交叉偶联反应是有机合成中构建碳碳键最重要的 方法之一[1～4]. 偶联反应指有机金属试剂与亲电子有机 试剂在第 1, 2 和 8 副族的过渡金属催化剂例如钯和镍等 作用下形成 C—C, C—H, C—N, C—O, C—S, C—P 或 C—M (M 指金属)键的反应(Eq. 1). 广义的偶联反应还 包括 Heck 反应(Eq. 2)和 Buchwald-Hartwi 胺化反应(Eq. 3)等.
钯催化交叉偶联反应的反应机理(Scheme 1)表明配 体选择是十分重要. 因为反应中一般需要供电子配体, 尤其需要供电子能力强且位阻大的配体来稳定活性零 价钯 1, 从而有利于下一步活性零价钯 1 与卤代芳烃进 行氧化加成生成中间体 ArPd(II)X (2). 然后有机金属试 剂 Ar'—M 与中间体 ArPd(II)X 发生置换生成 MX 和中 间体 ArPd(II)Ar' (3). 最后中间体 ArPd(II)Ar'发生还原消 除生成目标产物和活性零价钯 1, 从而开始新的催化循
表 1 钯催化 1-碘-4-硝基苯(4a)与苯硼酸(5a)的 SuzukiMiyaura 反应 a Table 1 Palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura reaction of 1-iodo-4-nitro-benzene (4a) and phenylboronic acid (5a)
胺不但合成容易, 而且价格低廉, 可以从商业途径 中大量购买. 胺本身作为碱或底物在钯催化偶联反应中 已经获得大量使用, 那么胺是否能够作为配体促进钯催 化偶联反应呢? Boykin[8a,8b]和 Blackmond 及 Buchwald[9] 首先分别用不同的方式证实了这一可能.
Blackmond 和 Buchwald 等在研究 Buchwald-Hartwig 反应时, 就提出胺在 Buchwald-Hartwig 反应中除了 作为底物外, 还作为配体从而达到促进反应(Eq. 4)[9].
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有机化学
环. 从反应机理中看, 活性零价钯 1, 中间体 ArPd(II)X 和中间体 ArPd(II)Ar'均需要配体来稳定以便促使反应朝 目标方向进行, 也就是说配体的选择对反应过程中氧化 加成和还原消除两步均有重要影响.
Vol. 26, 2006
Scheme 1
钯催化偶联反应中最常用的配体为单齿、高位阻和 供电子能力强的三芳基膦[1～4]. 但通常使用的含磷配体 大多数对水和空气敏感, 从而使反应条件苛刻; 并且反 应中含磷配体在升温过程中容易发生分解生成磷酸盐 等, 回收困难; 此外这些配体合成困难. 这一系列原因 造成含磷配体价格昂贵, 从而使整个反应成本昂贵, 不 利其于工业化[5]. 因此发现不含磷的配体一直是该领域 研究热点. 虽然近年来发展了许多高效不含磷的配体例 如卡宾配体[6]和硫脲配体[7]等, 但是这些配体同样存在 合成困难及价格昂贵等问题. 于是有许多科学家开始尝 试利用那些工业化大量生产的、含有供电子基团的化合 物作为配体, 胺就是其中的例子[8～13].
Abstract Progress of our group and the other groups’ recent work in the field of palladium-catalyzed coupling reactions using amine as the ancillary ligands is summarized. The coupling reactions using the combination of palladium and amines as the catalytic system include the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction, Sonogashira cross-coupling reaction, Stille cross-coupling reaction, Hiyama cross-coupling reaction and Heck reaction. The results show that amine could be used as the inexpensive and highly efficient ligands to promote the palladium-catalyzed coupling reactions. Keywords amine; palladium; ligand; coupling reaction
基苯与苯硼酸的 Suzuki-Miyaura 反应的交叉偶联产物的 产率为 87%. 加入 20 mol%的相转移催化剂(PEG-400, TBAB 或 18-Crown-6), 目标产物产率均有所增加. 其中 以加入 PEG-400 时目标产物产率增加得最多, 达到 100%. 以水为溶剂, PEG-400 为相转移催化剂时, 其它 碱例如 NaOH, K3PO4, NaOAc, K2CO3 和 Cs2CO3 等存在 下, 目标产物产率没有以 KOH 为碱时高. 实验结果还 表明, 在 Pd(OAc)2 (2 mol%), DABCO (4 mol%), PEG400 (20 mol%) 和 KOH (300 mmol%)存在下, 有机溶剂 中钯催化 Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应产率不高或不反 应. 值得高兴的是, 该反应的催化效率最高可以达到 7900. 必须指出的是, 不加入配体 DABCO, 产物 7 的产 率同样会降低(87%). 在该最佳的反应条件下, 不同的 卤代芳烃(碘代芳烃、溴代芳烃和活泼的氯代芳烃)可以 顺利地与芳基硼酸发生 Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应, 得到很高的产率, 钯催化剂的用量可以降到 0.0001 mol%, 催化效率最高可以达到 900000 (Eq. 7).
1 胺作为配体促进钯催化 Suzuki-Miyaura 交叉 偶联反应
比 Blackmond 和 Buchwald 等[8]提出胺在 BuchwaldHartwig 反应中除了作为底物外, 部分胺起着配体从而 达到促进反应的作用早 9 d, Boykin 等首次报道了利用 胺作为配体在钯催化 Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应中应 用方面的成果(Eq. 5)[8a,8b]. 研究结果表明使用仲胺(二环 己基胺)作为配体时催化效果最好, 叔胺(例如三乙胺)作 为配体作为配体时催化效果最差. Boykin 等得到了二环 己基胺与醋酸钯反应生成的配合物 trans-二(二环己基 胺)二醋酸钯. 该配合物的结构通过 X 单晶衍射得到证 实, 这一结果进一步证实胺是可以作为钯催化剂的配体 的. Boykin 等利用 trans-二(二环己基胺)二醋酸钯为催化 剂, 在室温下尝试了一系列的溴代芳烃与芳基硼酸的反 应, 取得了非常好的产率.
Hale Waihona Puke Baidu
No. 8
谢叶香等：胺作为配体在钯催化偶联反应中应用
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反应中的作用. 基于上述结果, 开展胺作为钯催化偶联反应的配体
的研究是切实可行的, 关键是如何找到突破口. 通过对 Boykin 等结果的仔细研究, 我们发现在 Boykin 等的结 果中选择适当的伯胺和仲胺作为钯催化偶联反应的配 体均能得到满意地结果, 唯独用叔胺为配体时结果不是 很理想, 最好是用二环己基甲胺(叔胺)为配体, 所得产 率为 77%. 因此我们决定从叔胺着手, 发展叔胺作为配 体的钯催化偶联反应. 经研究发现, DABCO (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane, 叔胺)可以作为一种高效的配体应 用于钯催化 Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应中[8c～8e].
他们对胺促进反应的机理也作了较详细地研究, 提 出的反应机理见 Scheme 2. 胺在整个反应中作为配体参 与了稳定中间体 I, 从而生成了中间体 III. 中间体 III 与醇钠发生酸碱反应生成中间体 IV, 中间体 IV 发生还 原消除生成产物和新的活性钯中间体, 从而开始新的催 化循环.
该结果不但为胺作为配体在钯催化交叉偶联反应 中应用研究开创了先河, 而且让我们必须重新研究和思 考胺在那些使用了胺作为碱或作为反应底物的钯催化
以丙酮为溶剂, 在 110 ℃的温度, 3 mol%的醋酸钯 和 3 mmol 的 K2CO3 存在下, 1-碘-4-硝基苯(4a)与苯硼酸 (5a)可以发生 Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应(表 1), 反应 2 h 后产物 6a 产率(70%)为中等 (表 1, Entry 1)[8c]. 如果 加入 6 mol%的 DABCO 作为配体, 6a 的产率增加到 100% (表 1, Entry 2). 如果以 DABCO 为碱和配体, 6a 的 产率降低到 45% (表 1, Entry 3). 我们还尝试了以水来替 代丙酮, 实验结果表明单纯以水为溶剂不利于 Suzuki-Miyaura 交叉偶联反应(表 1, Entry 4). 在最佳的 反应条件下, 不同的卤代芳烃(碘代芳烃和溴代芳烃)可 以顺利地与芳基硼酸发生 Suzuki-Miyaura 交叉偶联反 应, 得到很高的产率(92%～100%), 钯催化剂的用量可 以降到 0.0001 mol%, 催化效率最高可以达到 950000 (Eq. 6). 但氯代芳烃在此条件下, 反应效果不好.
摘要 对近期我们研究小组及其它研究小组在利用胺作为钯催化偶联反应的配体研究进展进行了总结. 钯/胺作为催 化体系主要应用的偶联反应包括: Suzuki-Miyaura 交叉反应, Sonogashira 交叉反应, Stille 交叉反应, Hiyama 交叉反应和 Heck 反应. 研究结果表明胺可以作为价廉和高效的配体促进钯催化交叉偶联反应. 关键词 胺; 钯; 配体; 偶联反应
Amines as the Ligands for Palladium-Catalyzed Coupling Reactions
XIE, Ye-Xiang LI, Jin-Heng* YIN, Du-Lin*
(Key Laboratory of Chemical Biology & Traditional Chinese Medicine Research, Ministry of Education, College of Chemistry and Chemical Engineering, Hunan Normal University, Changsha 410081)
Entry Solvent Base DABCO/mol% Isolated yield/%
* E-mail: jhli@hunnu.edu.cn Received October 19, 2005; revised February 20, 2006; accepted April 26, 2006. 国家自然科学基金面上项目(Nos. 20202002, 20572020)、湖南省杰出青年基金(No. 05JJ1002)和湖南省教育厅基金(No. 05B038)资助项目.
2006 年第 26 卷 第 8 期, 1155～1163
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有机化学
Chinese Journal of Organic Chemistry
Vol. 26, 2006 No. 8, 1155～1163
胺作为配体在钯催化偶联反应中应用
谢叶香 李金恒* 尹笃林*
(湖南师范大学化学化工学院 化学生物学与中药分析教育部重点实验室 长沙 410081)