HLA分子

HLA分子

经典的HLA I类分子和Ⅱ类分子在组织分布、结构和功能上各有特点。

一、HLA分子的分布

Ⅰ类分子由重链（α链）和β2m组成，分布于所有有核细胞表面。

Ⅱ类分子由α链和β链组成，仅表达于淋巴组织中一些特定的细胞表面，如专职性抗原提呈细胞（包括B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、胸腺上皮细胞和活化的T细胞等。

HLAⅠ类和Ⅱ类抗原的结构、组织分布和功能特点HLA抗原类别Ⅰ类（A、B、C）Ⅱ类（DR、DQ、DP）

分子结构α链45kD ，β2m 12kDα链35 kD，β链28 kD

肽结合结构域α1+α2α1+β1

表达特点共显性共显性

组织分布所有有核细胞表面APC，活化的T细胞

功能识别和提呈内源性抗原肽,与

辅助受体CD8结合，对CTL

的识别起限制作用识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用

二、HLA分子的结构及其与抗原肽的相互作用

（一）HLA分子的结构

HLAⅠ类分子是由重链（α链）和轻链（β2m）以非共价键连接组成的异二聚体糖蛋白。重链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，胞外区有三个结构域

（α1、α2、α3）。Ⅰ类分子的结构可以分为四个区：抗原肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区和胞质区。抗原肽结合区包括α1和α2两个结构域，二者构成抗原肽结合槽，能与内源性抗原肽结合。免疫球蛋白样区主要包括重链α3结构域和β2m微球蛋白：因二者氨基酸组成和免疫球蛋白恒定区具有高度同源性，故称免疫球蛋白样区（Ig样区），其中α3结构域是CTL表面CD8分子识别结合的部位，β2m微球蛋白与α3结构域结合有助于HLAⅠ类分子的表达和结合稳定性。跨膜区含疏水性氨基酸残基，以α螺旋跨越脂质双层膜，并借此将HLAⅠ类分子锚定在细胞膜上。胞质区包括α链羧基末端约30个氨基酸残基，内含可形成磷酸化的氨基酸序列，可能与细胞内外信号的传递相关。HLAⅠ类

分子的抗原结合槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为8～10个氨基酸残基。

HLAⅡ类分子是由α链（34KD）和β链（29KD）以非共价键结合组成的异二聚体糖蛋白。α链和β链为跨膜蛋白，均由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。Ⅱ类分子的结构也可以分为四个区：抗原肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区和胞质区。抗原肽结合区包括α1和β1两个结构域，二者共同组成抗原肽结合槽，能与外源性抗原肽结合。免疫球蛋白样区由α2和β2结构域组成，其氨基酸组成和序列与免疫球蛋白恒定区具有高度同源性，故称免疫球蛋白样区（Ig样区），其中β2结构域是Th表面CD4分子识别结合的部位。跨膜区和胞质区的氨基酸组成和功能与Ⅰ类分子的类似，但胞质区内氨基酸残基数明显少于Ⅰ类分子。Ⅱ类分子的抗原结合槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为13～17个氨基酸残基，甚至更长。

（二）HLA与抗原肽的相互作用

HLA分子结合并提呈抗原肽供TCR识别。HLAⅠ、Ⅱ类分子接纳抗原肽的结构，是位于该分子远膜端的抗原肽结合槽。HLA的抗原肽结合槽与抗原肽互补结合，其中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位，称锚定位（anchor position）。在该位置抗原肽与HLA分子结合的氨基酸残基组成称为锚定残基（anchor residue）。

特定的HLA分子选择性地结合具有某共用基序的抗原肽，因此，结合显示一定的专一性。这种相对专一性的意义在于：①具有某类HLA等位基因的个体，可能由于HLA分子抗原肽结合槽与锚定残基不匹配，而对某种抗原不发生或仅发生低水平免疫应答。②不同的HLA分子有可能提呈同一抗原的不同表位，造成不同个体对同一抗原应答强度的差异。这实际上是HLA以其多态性参与和调控免疫应答的一种重要机制。③实际上HLA分子对抗原肽的识别并非严格的一对一关系，而是显示一定的包容性，造成一种类型的HLA分子可以识别一群带有特定共用基序的肽段。这意味着，能够被某一HLA分子识别和提呈的抗原肽，也可被该家族其他分子所提呈。这一点，对应用肽疫苗或T细胞疫苗进行免疫预防和免疫治疗提供了便利。

三、HLA分子的功能

（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答

经典的MHCⅠ类和Ⅱ类分子通过提呈抗原肽而激活T淋巴细胞，参与适应性免疫应答。这是MHC主要的生物学功能。由此派生出特异性免疫应答中与这一功能相关的一系列表现。

1．MHC限制性（MHC restriction）指T细胞以其TCR对抗原肽和自身MHC分子进行双重识别，即T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽，其中CD4+Th细胞识别Ⅱ类分子提呈的外源性抗原肽，CD8+CTL识别Ⅰ类分子提呈的内源性抗原肽。

2．参与T细胞在胸腺中的选择和分化。

3．决定疾病易感性的个体差异近代确认的疾病关联原发成分，许多属于特定的HLA等位基因（或与之紧密连锁的疾病易感基因），以及这些基因的产物。这些基因的作用和HLA分子的抗原提呈功能密切相关。

4．参与构成种群基因结构的异质性由于不同MHC分子加工提呈的抗原肽往往不同，这一特点赋予不同个体抗病能力的差异，这在群体水平有助于增强物种的适应能力。

（二）作为调节分子参与固有免疫应答

HLA中的免疫功能相关基因参与对固有免疫应答的调控主要表现在以下方面。

1. 经典的Ⅲ类基因为补体成分编码，参与炎症反应和对病原体的杀伤，与免疫性疾病的发生有关。

2. 非经典Ⅰ类基因和MICA基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性。

3. 炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。