低分子肝素之大不同-0422-V1

速碧林从源头保证产品质量
FDA针对肝素产品的第三次修订标准正在拟定中 ，新标准对杂质含量、肝素原料来源限制等方面 的要求更加严格。测定硫酸软骨素（OSCS）的 灵敏度达到0.1%，此前要求的灵敏度是1.0%。
速碧林的肝素来源均是美国及欧洲的原料供应商, 从源头上保证产品的质量.
速碧林®制备工艺独特, 产品更加可靠
FDA警告原因：过硫酸化的硫酸软骨素（OSCO） 。
OSCO,糖胺聚糖的一种，由D-葡糖醛酸和N-乙酰氨基半乳糖以β-1,4糖苷键连接而成的重复二糖单位组成的多糖，并在N-乙酰氨基半乳糖 的C-4位或C-6位羟基上发生硫酸酯化。大量存在于动物软骨中。 OSCO是动物软骨组织提取的廉价化学替代品。 经过硫化后的硫酸软骨素在化学结构上与肝素更相似，并以相似的方 式凝聚在一起，用一般的检验方法无法辨别出来。 为了降低成本，肝素原料供应商向肝素里添加了过硫酸软骨素（ oversulfated chondroitin sulfate，OSCS）。
普通肝素 分子量～15000
LMWH 分子量～5000
物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶
高亲和力戊糖结构
Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition
LMWH血浆蛋白结合更少
LMWH与UFH相比：
与AT以外的蛋白结合少于UFH 剂量的量效关系更可预测 药代动力学更容易掌控剂量
亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质。亚硝 胺是强致癌物
Kilfoy, BA, 2010，Int J Cancer. Coss, A. Am J Epidemiol 2004;159(7): 693-701 Huang, Y. G，Mutat Res1996; 358(1): 7-14 Rogers, M. A., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995; 4(1): 29-36.
OSCS is not part of the manufacturing process for heparin and its presence suggests that somewhere in the supply chain OSCS has been added intentionally to heparin for financial reasons because it is a very cheap material prepared by a simple synthetic process. In addition, it mimics certain heparin properties so that it would pass then current United States Pharmacopeia (USP) specifications for Heparin Sodium USP. (The USP has since revised in 2009 its monograph for Heparin Sodium USP to incorporate tests that can detect the presence of OSCS). ----FDA alert 2012 Feb
FDA警告原因：肝素原料存在质量问题
美国每年有1200万人使用肝素类药物进行抗凝治疗。2008年 ，在美国因使用被污染或掺入次级品的肝素导致了诸多死亡 案例。劣质肝素引起的不良反应包括过敏及超敏反应。 被警告的肝素类产品中掺入了过硫酸化的硫酸软骨素（ OSCO）。这种物质在肝素的生产过程中不会出现，在产品 中出现的原因只能是人为加入从而降低生产成本。
2012年 低分子肝素之大不同
血栓产品科室会 速碧林
低分子肝素与普 通肝素的区别
不同的低分子肝 素之间也存在各 种差异
普通肝素(UFH)是一个复杂的混合物
肝素是一类糖胺聚糖, 由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物 。含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量15000。 肝素中包含10 种不同的单糖(4 种糖醛酸和6 种葡萄 糖胺) , 从而使得肝素的整个结构变得异常复杂, 到 目前为止, 肝素的精确结构还不清楚. 成品肝素中, 只有三分之一的肝素分子能与A T(抗凝 血酶) 结合.
Hirsh J, et al.Chest 2004,126:188S-203S. 中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期
亚硝酸盐 LMWH制品的一种常见杂质
亚硝酸盐是LMWH制品的一种常见杂质
– 亚硝酸降解法是一种常见的LMWH制备方法 – 亚硝酸盐广泛应用与食品、工业生产中
亚硝酸盐过量会导致带遗传毒性副产物的产生
– 使用UFH的患者发生率为1－3％（牛源性比猪源性肝素更常见）。 – 使用LMWH的患者发生率为0－0.8％。
Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition CHEST 2009; 135:1651–1664
LMWH与骨细胞结合更少
FDA警告原因：肝素原料污染后果十分严重
The adverse events have included allergic or hypersensitivity-type reactions with symptoms such as low blood pressure, angioedema, shortness of breath, nausea, diarrhea, and abdominal pai抗IIa因子活性不小 于1.5
杂质标准
涵盖产品性状，亚硝酸盐含量， 无明确规定 亚硝胺含量等标准
2008欧洲药典 中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期
不同LMWH的制备方法不同
LMWH都是以未裂解肝素为原料，用物理、化学等方法将 其分解或降解，得到的具有较低相对分子质量（Mr）的组 分或片段。 目前FDA批准的三种LMWH的制备方法分别有：亚硝酸裂 解法（那屈肝素、达肝素），β消除化学解聚法（依诺肝 素）， 肝素酶消化法（亭扎肝素） 目前国内的LMWH基本以亚硝酸裂解法为主。
首先，不同的LMWH， 制备工艺不同
欧洲和中国药典针对LMWH标准不同
欧洲药典对各个品种的LMWH有明确的细分标准，中国药 典尚未细分LMWH，只有一个标准。 欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对杂质控制 有严格的标准。中国药典的规定比较简略。
2008欧洲药典 中国生化药物杂志 2004年第25卷第1期
LMWH更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，从而减 少骨质流失。1 研究显示，LMWH显著改善UFH引起的骨代谢异常。2
1. Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition 2. Lai KN, HoK, Cheung RC, et al. Int J Artif Organs, 2001;24(7);447-455
研究显示 那屈肝素亚硝酸盐含量低于达肝素
NO2- 亚硝酸盐 N－NO 亚硝胺
G. Beretta et al./Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 49 (2009) 1179-1184
2012年2月，FDA对22个 中国肝素原料供应商发出警告
1.The UAS Food and Drug Administration(FDA) alert. JAMA, 1993;270:1672. 2.Hirsh J, et al.Chest 2004,126:188S-203S. 3.Nicolaides AN, et al. Int Angiol, 2006, 25: 101-61. 4.WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7-8 Sep, 1999.
进口原料，法国生产 通过国际标准检验
速碧林®无菌的生产车间 严格控制的生产质量
其次，制备工艺和生产标准 的不同，使各种LMWH表 现出不同的分子结构和分子 量分布，从而各种LMWH 的药代动力学特点也不同
各种LMWH的平均分子量不同
LMWH
速碧林® 克赛® 法安明® 立迈青® 万脉舒® 博璞青®
Xa
ATIII
肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,《生物工程进展》1999,Vo l. 19,No. 5
IIa
低分子肝素（LMWH）由普通肝素制成
LMWH都是以未分级肝素为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解所得。 LMWH的平均分子量约为普通肝素的三分之一。 普通肝素和LMWH间药代动力学,抗凝活性及其他生物活性不同,主要源自两者和 循环及细胞上蛋白的结合属性不同。
LMWH （平均分子量~5000） 普通肝素 （平均分子量~15000）
血浆蛋白
Hirsh J, etc. Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition
AT
血浆蛋白
LMWH与血小板和PF4结合更少
研究显示，肝素与血小板和PF4的结合与糖链的长度相关。 糖链越长，结合越多。 LMWH较普通肝素大大降低了与血小板和PF4的结合。 从而使肝素诱导的血小板减少症（HIT）的发生率大大降低。
欧洲和中国药典对LMWH标准不同
欧洲药典
中国药典
分子量标准
• 平均MW在8000以下，小于 8000的级分不少于60％ • 达肝素5600－6400 • 依诺肝素3800－5000 • 那屈肝素3600－5000
抗Xa因子与抗IIa因子活性不 小于1.5
平均MW在8000以下，小于 8000的级分不少于60％
国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）[3]
―目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。 LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认……对这些药物进行治疗 互换是不合适的”
世界卫生组织（WHO）[4]
―本机构认为……所有的LMWHs在许多方面的确是不同的， 包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等… …‖
LMWH显著改善血透患者血脂
Duranti E, Lipid Changes in Hemodialysis in the Course of Anticoagulation with Fraxiparine. Dialysis and Transplantation 2003;32:490-8
从普通肝素到LMWH 肝素的分子量显著降低 使用方便性和安全性大大提高
肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,《生物工程进展》1999,Vo l. 19,No. 5 Chest 2001; 119;64S-94S
普通肝素抗凝机制
肝素加速抗凝血酶反应依赖于一个独特的戊糖序列, 约占自 然肝素链的三分之一。含戊糖序列的肝素链与AT具有高度 亲和性, 并且诱导构象变化从而激活AT。缺乏该序列的肝 素对AT 的亲和性低1000 倍, 并且激活能力也很弱。 AT 对Xa 的抑制只需要构象的变化, 因而只需戊糖序列, 而 对II a 的抑制不仅需要戊糖序列, 至少还需要戊糖序列附近 的13 个糖残基, 这样长度的肝素链才能作为桥梁, 使AT 与II a 都结合上形成一个三元复合体, 加速对II a 的抑制。
平均分子量
3600－5000道尔顿 3800－5000道尔顿 5600－6400道尔顿* <8000道尔顿 <8000道尔顿 3600－5000道尔顿
低分子肝素是不同的 ——权威共识
美国药品与食品管理局（FDA）[1]
―FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某 一特定LMWH不能与其他LMWH互换”
美国胸科医师学会（ACCP）[2] ―LMWH是通过不同的方法解聚而
成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异， 并且在临床应用时不可相互替代