头孢菌素类抗生素生产工艺
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➢ 代表药物：头孢噻吩、包括头孢噻啶、头孢唑啉和 头孢氨苄等。
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2. 第二代头孢菌素类药物
➢ 第二代头孢菌素类药物的抗菌谱广，因含有7-甲氧 基取代基，对G-菌的作用增强，对β-内酰胺酶的稳 定性增强。
➢ 代表药物：头孢孟多、头孢呋辛、头孢尼西和头霉 素类药物头孢西丁等。
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3. 第三代头孢菌素类药物
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3. 青霉素扩环法
青霉素扩环法是由日本大冢制药公司首创，用以 制备头孢母环中间体——7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头 孢烷酸对甲氧基苄酯（GCLE）。
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★ 青霉素扩环法具体过程：
青霉素 G钾盐
21
二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 1. 7-ACA的理化性质
该品为白色结晶状粉末，溶于酸性水溶液，不溶于 有机溶剂。
7-ACA中含有不稳定的β-内酰胺结构和活性伯氨基，
稳定性较差，不宜长期保存。此外，由于β-内酰胺
环张力较大，反应中易发生酰胺键断裂而开环，并 进一步形成高分子聚合物，故在以其为原料制备头 孢菌素类药物时，应注意随时监控产物品质，防止 裂解杂质混入。
22
二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺
2. 化学裂解工艺
1）工艺原理
酯化
氯化 水解
醚化
23
二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 2. 化学裂解工艺 2）工艺过程
酯化工段：在反应罐中加入无水头孢菌素C钠盐和二 氯甲烷，再加入三乙胺和二甲基苯胺。将所得混合物 搅拌均匀后，开始滴加三甲基氯硅烷，并控制反应温 度在35 ℃左右。滴加完毕后，继续在25 ℃ ~ 35 ℃下 反应1 ~ 1.5小时，得酯化液。
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4. 第四代头孢菌素类药物
➢ 抗菌谱较第三代头孢菌素类药物宽，对多种G+菌和 G-均有较强的活性，尤其是对部分耐第三代头孢菌 素类药物的G-菌有活性，对β-内酰胺酶的稳定性更 高。
➢ 代表药物：包括头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、 头孢噻利和口服用的头孢匹美等。
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5. 第五代头孢菌素类药物
➢ 具有超广的抗菌谱，对G+菌的抑制作用强于前四代， 尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）最 为有效，对G-菌的抑制作用与第四代类似。对耐药 株有效，且对β-内酰胺酶的抵抗力很高，无肾毒 性。。
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一、发展历史 ★ 头孢菌素的合成母环
7-氨基头孢烷酸 （7-Aminocephalosporanic Acid，简称7-ACA）
3
1. 第一代头孢菌素类药物
➢ 多为半广谱抗菌药物，对金黄色葡萄球菌产生的青 霉素酶稳定，并可与青霉素结合蛋白（PBPs）共 价结合使其灭活，但对肠道细菌产生的多数β-内酰 胺酶不稳定，故对金黄色葡萄球菌的活性优于产β内酰胺酶的革兰氏阴性菌（G-）。
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 2. 化学裂解工艺 2）工艺过程
氯化工段：将酯化液加入氯化反应罐，冷却至-40 ℃， 缓慢加入二甲基苯胺和五氯化磷，控制体系温度不超过 -25 ℃，五氯化磷加入完毕后，于30 ℃反应1.5小时左右， 得到氯化液。
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★ 头孢曲松（Ceftriaxone）的生产工艺
3-位先 取代
17
2. 微生物酰化法
相比于化学酰化法，微生物酰化法具有反应步 骤少、操作简便、环境污染小、产品收率高等优点。
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★ 头孢克洛（Cefaclor）的生产工艺
将原料7-氨基-3-氯-头孢烯酸（7-ACCA）溶于适量 水中，用稀氨水调节体系pH值为8.0，使其完全溶解后 投入酶反应罐中，并加入一定量的固定化青霉素酰化 酶。将溶解侧链PGM-HCl缓慢滴加到酶反应体系中， 对反应转化率进行过程监控，大约2小时后，转化率可 达97%。
➢ 代表药物：头孢吡普、头孢洛林酯。5个部位可供结构修饰或改造
对2-位羧基进行酯化等修饰可改善口服吸收，提高 药物的生物利用度；
3-位引入不同的杂原子取代基，可增强抗菌活性， 并改变药物在体内的吸收分布及细胞的渗透等药物 代谢动力学性质；
5-位硫原子可影响抗菌效力，被氧原子或亚甲基取 代后，分别称为氧头孢烯和碳头孢烯；
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第二节 头孢菌素类药物及7-氨基头孢烷 酸的生产工艺
一、头孢菌素类药物的生产工艺 ➢ 化学酰化法 ➢ 微生物酰化法 ➢ 青霉素扩环法
11
1. 化学酰化法 1）7-位酰化的合成工艺
该路线是以头孢母环7-ACA、7-氨基脱乙酰基头 孢烷酸（7-Aminodesacetoxycephalosporanic Acid，7ADCA）或其衍生物为原料，先将侧链的羧酸活化后， 在将其与母环的7-位氨基缩合制备相应的头孢类药物。
12
★ 头孢哌酮（Cefoperazone）的生产工艺
先活化侧 链羧酸
活性低
13
★ 头孢噻肟（Cefotaxime）的生产工艺
AE活性 酯
14
★ 头孢丙烯（Cefprozil）的生产工艺
邓氏钾 盐
15
1. 化学酰化法 2）3-位取代的合成工艺路线
对于3-位取代的头孢菌素类药物，通常是以含 氮或硫的亲核试剂，如吡啶、吡咯、杂环硫醇等取 代7-ACA3-位的乙酰氧基。
➢ 部分品种如头孢曲松、头孢他啶和头孢噻肟等可进 入脑脊液，故可用于肺炎球菌、脑膜炎球菌和某些 敏感G-菌等引起的脑膜炎。并通过改良，可提高其 对TEM β-内酰胺酶的稳定性，从而口服生物利用 度更高。
➢ 代表药物：头孢磺啶、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢 他啶、头孢曲松、头孢妥仑匹酯、头孢泊肟酯、头 孢布烯和头孢地尼等。
第十二章 头孢菌素类抗生素生产工艺
第一节 概述
第二节 头孢菌素类药物及7-氨基头 孢烷酸的生产工艺
第三节 头孢噻肟钠生产工艺原理及 其过程
1
第一节 概述
➢ 抗生素是临床上广泛使用的一类抗菌药物。 根据原料来源的不同，抗生素的制备方式可分 为微生物发酵法和化学合成法，后者可细分为 化学全合成法和化学半合成法。 ➢头孢菌素（Cephalosporin）是一类含有β-内 酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素。其中，β-内酰 胺环是头孢菌素发挥生物活性的必需基团。
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二、构效关系 ★ 母环中有5个部位可供结构修饰或改造
7-位的α-氢原子被甲氧基取代后称为头孢霉素。 由于甲氧基的空间位阻，影响了它与酶分子的接 近，从而增加其对β-内酰胺酶的稳定性。
7-位酰胺基部分是抗菌谱的决定性基团，对其进 行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性， 增加对β-内酰胺酶的稳定性。
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2. 第二代头孢菌素类药物
➢ 第二代头孢菌素类药物的抗菌谱广，因含有7-甲氧 基取代基，对G-菌的作用增强，对β-内酰胺酶的稳 定性增强。
➢ 代表药物：头孢孟多、头孢呋辛、头孢尼西和头霉 素类药物头孢西丁等。
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3. 第三代头孢菌素类药物
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3. 青霉素扩环法
青霉素扩环法是由日本大冢制药公司首创，用以 制备头孢母环中间体——7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头 孢烷酸对甲氧基苄酯（GCLE）。
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★ 青霉素扩环法具体过程：
青霉素 G钾盐
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 1. 7-ACA的理化性质
该品为白色结晶状粉末，溶于酸性水溶液，不溶于 有机溶剂。
7-ACA中含有不稳定的β-内酰胺结构和活性伯氨基，
稳定性较差，不宜长期保存。此外，由于β-内酰胺
环张力较大，反应中易发生酰胺键断裂而开环，并 进一步形成高分子聚合物，故在以其为原料制备头 孢菌素类药物时，应注意随时监控产物品质，防止 裂解杂质混入。
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺
2. 化学裂解工艺
1）工艺原理
酯化
氯化 水解
醚化
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 2. 化学裂解工艺 2）工艺过程
酯化工段：在反应罐中加入无水头孢菌素C钠盐和二 氯甲烷，再加入三乙胺和二甲基苯胺。将所得混合物 搅拌均匀后，开始滴加三甲基氯硅烷，并控制反应温 度在35 ℃左右。滴加完毕后，继续在25 ℃ ~ 35 ℃下 反应1 ~ 1.5小时，得酯化液。
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4. 第四代头孢菌素类药物
➢ 抗菌谱较第三代头孢菌素类药物宽，对多种G+菌和 G-均有较强的活性，尤其是对部分耐第三代头孢菌 素类药物的G-菌有活性，对β-内酰胺酶的稳定性更 高。
➢ 代表药物：包括头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、 头孢噻利和口服用的头孢匹美等。
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5. 第五代头孢菌素类药物
➢ 具有超广的抗菌谱，对G+菌的抑制作用强于前四代， 尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）最 为有效，对G-菌的抑制作用与第四代类似。对耐药 株有效，且对β-内酰胺酶的抵抗力很高，无肾毒 性。。
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一、发展历史 ★ 头孢菌素的合成母环
7-氨基头孢烷酸 （7-Aminocephalosporanic Acid，简称7-ACA）
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1. 第一代头孢菌素类药物
➢ 多为半广谱抗菌药物，对金黄色葡萄球菌产生的青 霉素酶稳定，并可与青霉素结合蛋白（PBPs）共 价结合使其灭活，但对肠道细菌产生的多数β-内酰 胺酶不稳定，故对金黄色葡萄球菌的活性优于产β内酰胺酶的革兰氏阴性菌（G-）。
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二、7-氨基头孢烷酸的生产工艺 2. 化学裂解工艺 2）工艺过程
氯化工段：将酯化液加入氯化反应罐，冷却至-40 ℃， 缓慢加入二甲基苯胺和五氯化磷，控制体系温度不超过 -25 ℃，五氯化磷加入完毕后，于30 ℃反应1.5小时左右， 得到氯化液。
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★ 头孢曲松（Ceftriaxone）的生产工艺
3-位先 取代
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2. 微生物酰化法
相比于化学酰化法，微生物酰化法具有反应步 骤少、操作简便、环境污染小、产品收率高等优点。
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★ 头孢克洛（Cefaclor）的生产工艺
将原料7-氨基-3-氯-头孢烯酸（7-ACCA）溶于适量 水中，用稀氨水调节体系pH值为8.0，使其完全溶解后 投入酶反应罐中，并加入一定量的固定化青霉素酰化 酶。将溶解侧链PGM-HCl缓慢滴加到酶反应体系中， 对反应转化率进行过程监控，大约2小时后，转化率可 达97%。
➢ 代表药物：头孢吡普、头孢洛林酯。5个部位可供结构修饰或改造
对2-位羧基进行酯化等修饰可改善口服吸收，提高 药物的生物利用度；
3-位引入不同的杂原子取代基，可增强抗菌活性， 并改变药物在体内的吸收分布及细胞的渗透等药物 代谢动力学性质；
5-位硫原子可影响抗菌效力，被氧原子或亚甲基取 代后，分别称为氧头孢烯和碳头孢烯；
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第二节 头孢菌素类药物及7-氨基头孢烷 酸的生产工艺
一、头孢菌素类药物的生产工艺 ➢ 化学酰化法 ➢ 微生物酰化法 ➢ 青霉素扩环法
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1. 化学酰化法 1）7-位酰化的合成工艺
该路线是以头孢母环7-ACA、7-氨基脱乙酰基头 孢烷酸（7-Aminodesacetoxycephalosporanic Acid，7ADCA）或其衍生物为原料，先将侧链的羧酸活化后， 在将其与母环的7-位氨基缩合制备相应的头孢类药物。
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★ 头孢哌酮（Cefoperazone）的生产工艺
先活化侧 链羧酸
活性低
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★ 头孢噻肟（Cefotaxime）的生产工艺
AE活性 酯
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★ 头孢丙烯（Cefprozil）的生产工艺
邓氏钾 盐
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1. 化学酰化法 2）3-位取代的合成工艺路线
对于3-位取代的头孢菌素类药物，通常是以含 氮或硫的亲核试剂，如吡啶、吡咯、杂环硫醇等取 代7-ACA3-位的乙酰氧基。
➢ 部分品种如头孢曲松、头孢他啶和头孢噻肟等可进 入脑脊液，故可用于肺炎球菌、脑膜炎球菌和某些 敏感G-菌等引起的脑膜炎。并通过改良，可提高其 对TEM β-内酰胺酶的稳定性，从而口服生物利用 度更高。
➢ 代表药物：头孢磺啶、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢 他啶、头孢曲松、头孢妥仑匹酯、头孢泊肟酯、头 孢布烯和头孢地尼等。
第十二章 头孢菌素类抗生素生产工艺
第一节 概述
第二节 头孢菌素类药物及7-氨基头 孢烷酸的生产工艺
第三节 头孢噻肟钠生产工艺原理及 其过程
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第一节 概述
➢ 抗生素是临床上广泛使用的一类抗菌药物。 根据原料来源的不同，抗生素的制备方式可分 为微生物发酵法和化学合成法，后者可细分为 化学全合成法和化学半合成法。 ➢头孢菌素（Cephalosporin）是一类含有β-内 酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素。其中，β-内酰 胺环是头孢菌素发挥生物活性的必需基团。
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二、构效关系 ★ 母环中有5个部位可供结构修饰或改造
7-位的α-氢原子被甲氧基取代后称为头孢霉素。 由于甲氧基的空间位阻，影响了它与酶分子的接 近，从而增加其对β-内酰胺酶的稳定性。
7-位酰胺基部分是抗菌谱的决定性基团，对其进 行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性， 增加对β-内酰胺酶的稳定性。